腎細胞癌線粒體代謝并抑制癌細胞增殖范文

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關鍵詞：

腎細胞癌；二氯醋酸鹽；癌細胞

腎細胞癌是一種對放療、化療均不敏感的惡性腫瘤，目前有效的內科治療手段主要依賴針對血管內皮細胞生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的多種分子靶向治療藥物。透明細胞型腎細胞癌是最常見的一種腎細胞癌病理類型，在70％～90％的這類患者中，VHL基因功能失活，從而導致癌細胞在常氧狀態下，缺氧誘導因子（HIF）水平顯著增高。HIF通過上調調控線粒體葡萄糖氧化代謝的關鍵蛋白激酶－丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的表達，進而上調細胞內糖酵解酶的表達水平，抑制線粒體葡萄糖氧化。這種常氧狀態下對癌細胞線粒體功能的抑制，能夠抑制線粒體途徑的凋亡程序，降低三羧酸循環代謝產物α－酮戊二酸鹽以及線粒體相關活性氧水平，進而抑制P53功能，從而促進癌細胞增殖并抑制癌細胞凋亡。可見，ccRCC細胞中HIF的持續激活，抑制癌細胞線粒體的功能，是阻礙治療的一大難題。提出假設“活化線粒體的功能，可能是治療ccRCC的關鍵”，作者利用PDK抑制劑，即一種小分子化合物二氯醋酸鹽，可提高癌細胞中丙酮酸脫氫酶（PDH）水平，促進丙酮酸鹽流向線粒體，活化線粒體的功能。作者初步探索了DCA活化ccRCC細胞線粒體的可能效應及機制，并研究其抑制腫瘤細胞生長的效應及可能機制。

對臨床收集的接受根治性腎切除術的ccRCC患者組織標本中，PKD的轉錄及表達水平進行初步檢測，采用ccRCC細胞株786－O及兩種動物模型（雞胚絨毛尿囊膜及裸鼠）在體外及體內，對癌細胞的線粒體功能、細胞增殖、凋亡、HIF蛋白的轉錄活性、血管形成能力、成瘤大小等指標分別進行檢測，采用獨立樣本t檢驗以及方差檢驗法進行統計學分析。結果發現，ccRCC組織以及786－O細胞中PDK表達水平顯著高于來自于同一例患者的正常腎臟組織以及正常腎小管上皮細胞，DCA可重新活化癌細胞線粒體功能，具體表現為癌細胞有氧呼吸增加、三羧酸循環代謝產物水平增加（HIF抑制因子協同因子α－酮戊二酸鹽，以及線粒體相關活性氧水平提高），786－O細胞中P53活性及癌細胞凋亡水平增強，增殖活性降低。提示DCA可發揮類似HIF抑制因子（FIH）的效應，降低HIF的轉錄活性，抑制786－O細胞體外新生血管能力；DCA可在體內兩種動物模型中發揮抑制786－O細胞新生血管的效應，并抑制腫瘤生長。作者認為DCA作為一種長期以來用于治療先天性線粒體功能障礙患兒（例如PDH缺乏癥）提高其體能狀態的、安全性良好的藥物，可重新活化ccRCC細胞的線粒體功能，抑制HIF的轉錄活性，可在體內及體外發揮抑制癌細胞生長的功效，因此有必要將來在腎癌患者中進行深入的臨床試驗，進一步評估其潛在的臨床治療價值。

點評:許多前期研究表明，腎細胞癌中HIF持續激活，導致細胞線粒體功能受到抑制，癌細胞抵抗凋亡，并加速癌細胞增殖，這是治療腎細胞癌需要攻克的難題之一。本篇研究從ccRCC細胞HIF持續激活與癌細胞線粒體代謝之間的關系進行深入分析，研究發現，癌細胞代謝調節因子DCA可發揮HIF抑制因子的效應，重新活化癌細胞的線粒體功能，增加線粒體活性氧水平，并誘導癌細胞凋亡。關于DCA與ccRCC細胞線粒體代謝調節與癌細胞生長抑制之間的特性，有必要進一步開展臨床試驗，深入研究以評估DCA對于ccRCC患者潛在的治療效應。

作者:朱國棟 介評 單位:西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科