急性白血病診治效果研討范文
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作者：王慧慧文飛球單位：暨南大學第二臨床學院深圳市人民醫院深圳市兒童醫院血液腫瘤科
盡管這個方案對于長期EFS影響還不清楚，許多研究者仍傾向于將Ph染色體陽性ALL患兒的同種異基因移植治療保留到復發時進行。目前仍需進行進一步的研究闡明此方案對長期EFS的影響及伊馬替尼聯合化療方案是否能取代骨髓移植。伊馬替尼也出現耐藥情況，通常因ABL激酶發生點突變而阻止伊馬替尼與其結合所致，偶爾也可因BCR-ABL融合基因擴增引起。應對耐藥的方法包括聯合其他抗白血病藥物治療及逐步增加劑量。第2代酪氨酸酶抑制劑如尼洛替尼及達沙替尼的研究發展有望成為對抗伊馬替尼耐藥的有效方案。目前研究正在試行伊馬替尼聯合達沙替尼方案，以觀察是否能有效解決耐藥問題。此外，正在進行的AALL0622研究等將會闡明更多新一代酪氨酸酶抑制劑是否有助于改善預后，確定是否可降低早期治療反應良好患兒的化療強度。
早期T-前體細胞
ALLT細胞ALL（Tcell-acutelymphoblasticleukemia，T-ALL）為不成熟T細胞惡性克隆性增殖，占兒童ALL的10%～15%。自廣泛應用強化化療方案以來，兒童T-ALL的預后已明顯改善，近80%患者目前可治愈。對治療失敗病例的進一步研究認為，早期T-前體細胞ALL（ETP-ALL）是先前未被充分認識的導致部分T-ALL治療失敗的獨立生物學因素。ETP-ALL即近期從骨髓移居到胸腺的胸腺細胞亞群，表達豐富的T系、干細胞和髓系相關轉錄產物，保留多能分化潛能，提示其直接由造血干細胞衍化而來，是一種具有不成熟遺傳特性及免疫表型特征的極高危T-ALL亞型。ETP-ALL對常規潑尼松、長春新堿及門冬酰胺酶療效欠佳。誘導治療第1療程后白血病細胞清除效果顯著差于典型ALL，而MRD檢出率明顯增高；ETP-ALL患者誘導緩解失敗或血液學復發累積發生率比典型T-ALL高得多，ETP-ALL與典型T-ALL2年累積復發率分別為57%和14%。根據St.Jude標準，需滿足CD5低表達與CD1a和CD8表達缺如并存時才符合ETP基因型及提示預后不良。
潑尼松反應和MRD常用作T-ALL的預后因素，然而，據Coustan-Smith等分析，ETP-ALL較MRD對預后不良有更強的預示作用，即便采用強烈化療方案，ETP-ALL患者誘導治療失敗和復發發生率仍然很高。因此，早期識別ETP及早調整治療方案對提高療效至關重要。Coustan-Smith等研究認為，清髓性造血干細胞移植（HSCT）可作為第1次緩解后的治療選擇，對早期治療反應差的T-ALL患兒，該策略優于單用化療藥。對ETP-ALL而言，第1次緩解后進行骨髓移植為首選治療方案。
對于這種亞型治療的研究還包括奈拉濱及大劑量地塞米松［10mg/（m2•d）］。對前期潑尼松治療反應良好的T-ALL患者，在誘導緩解期給予大劑量地塞米松治療可使累積復發率下降至約6%，而給予潑尼松復發率卻高達20%。奈拉濱為嘌呤核苷類似物，是脫氧鳥苷酸類似物（9-β-D-arabinofurano-syl-Guanine，ara-G））的水溶性前體藥物，進入血液后在腺苷脫氨酶作用下，迅速脫甲基，轉化成ara-G，在脫氧鳥苷激酶和脫氧胞苷激酶作用下單磷酸化，接著轉化為活性5-三磷酸鹽ara-GTP。
ara-GTP在白血病胚細胞中蓄積到一定程度后，嵌合入DNA中，從而抑制DNA合成，最終導致細胞死亡。研究發現，T細胞對奈拉濱的敏感度是B細胞8倍，ara-GTP在T細胞內累積速度比B細胞內更快、累積量更多，ara-GTP對T細胞有更強的選擇性細胞毒作用。二期臨床試驗表明，采用650mg/（m2•d）靜脈滴注，連續5d，無中樞神經系統受累T-ALL患者緩解率達35%；對于有中樞神經系統及其他髓外復發采用400mg/（m2•d）以降低毒副反應，第1次復發患者的緩解率為46%，高于第2次復發（緩解率為25%）。且在鞘內注射治療開始之前，中樞神經系統復發患兒中有接近1/3于治療第7天達腦脊液內白血病細胞清除。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準奈拉濱作為T-ALL及淋巴瘤三線用藥，目前美國COG協作組正進一步觀察新近診斷的高危T-ALL在聯合化療及顱內放射治療前提下應用奈拉濱治療的有效性及安全性。
高危B-前體細胞
ALL亞型近年來，基因組分析及單核苷酸基因多態性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）等方法在白血病研究中的發展結果是，發現40%B淋巴細胞ALL（B-ALL）存在基因異常，其中IKZF1基因（編碼淋巴轉錄因子Ikaros）作為一個獨立預后不良因素受到關注。Ikaros表達是多能干細胞發育為成熟淋巴細胞的關鍵，是調控造血細胞特別是淋巴細胞分化、增殖和功能維持的重要轉錄因子。據Mullighan等研究顯示，83.7%BCR-ABL1陽性ALL存在IKZF1缺失。目前大規模基因組分析證實，有一種BCR-ABL1陰性B-前體細胞ALL高危亞群同樣存在IKZF1缺失。DenBoer等應用基因探針技術對190例初診ALL患者進行基因檢測并采用層次聚類分析107例初診患者發現，存在一種新的ALL亞型，其基因表達模式與BCR-ABL陽性ALL相似，且預后同樣不佳。因此，將其稱為“BCR-ABLl樣”ALL亞型，該亞型占B-前體細胞ALL15%～20%，是BCR-ABLl陽性B-ALL5倍多，是目前最常見的預后不良亞型，但按照現行危險度分級標準約17%歸于低危，57%歸于中危或標危。與BCR-ABLl陽性ALL類似，80％的BCR-ABLl樣ALL存在IKZFI、PAX5、VPREB1等淋巴細胞發育相關因子缺失，體外試驗表明，這一型白血病細胞對左旋門冬酰胺酶及柔紅霉素耐藥性更高且療效欠佳。Mullighan等對有無IKZF1缺失患者進行對照研究發現，原始治療組的10年累積復發率分別為47.0%和24.6%，有效治療組5年累積復發率分別為73.8%和25.0%，檢測IKZFl基因缺失，診斷BCR-ABLl樣ALL對于及時發現高危患兒，改善兒童ALL預后有重要意義。最近研究還發現另一類B-前體細胞ALL高危亞型，因存在CRLF2基因重排導致所編碼的細胞因子受體CRLF2過分表達。CRLF2基因重排存在于約7%B-前體細胞ALL中，而在唐氏綜合征相關性ALL（DS-ALL）中超過50%。Cario等研究表明，CRLF2高表達患兒6年累積復發率達31%，顯著高于低表達者的11%（P=0.006）。上述兩種亞型均存在蛋白激酶JAK家族變異激活，也為使用JAK抑制劑治療提供了可能性。目前已經廣為開展對JAK抑制劑的研究，但臨床應用方面僅限于成人試驗，尚無法評估對兒童患者療效。
嬰兒白血病
盡管采用了包括大劑量阿糖胞苷及甲氨蝶呤在內的強化化療方案，年齡＜1歲的嬰兒白血病患者預后仍較差，尤其是混合系白血病（mixedlineageleukemia，MLL）基因重排的患兒EFS僅為30%～40%［12］。部分研究認為，異基因HSCT有助于改善預后，但美國兒童癌癥學組（children’scancergroup，CCG）115例研究（第1953號）及兒童腫瘤學組（pediatriconcologygroup，POG）74例研究（第9407號）發現，HSCT患兒與單用化療患兒相比，5年EFS差異無統計學意義（48.8%、48.7%），但因研究例數有限，此結論尚待進一步證實。由于MLL基因重排的ALL細胞中普遍存在一種受體酪氨酸激酶FLT-3過度表達，針對FLT-3為靶點的抑制劑（如來他替尼）能選擇性殺傷白血病細胞，因此是目前較有潛力的治療方法，但是這類藥物單藥療效不理想。臨床前試驗顯示，來他替尼（CEP-701）與MLL基因重排白血病化療方案有依存協同效應，由此認為，化療后短期使用FLT-3抑制劑可使其與標準細胞毒性化療方案發揮協同作用而達最佳抗白血病效應，目前正基于此效應設計臨床試驗方案，希望能從臨床實踐證明此方案有助于改善MLL基因重排ALL的療效。
其他新療法還有DNA甲基轉移酶抑制劑治療。研究發現，MLL基因重排的嬰兒白血病中存在啟動子區域高甲基化現象，甲基化抑制劑5-氮雜-2''''-脫氧胞苷（5-Aza-2''''-deoxycytidine）因修復啟動子區域異常甲基化狀態，使原本表達沉默的腫瘤抑制因子恢復表達，從而發揮對MLL基因重排ALL細胞系選擇性細胞毒性作用；進一步的研究寄望于確立更多存在高甲基化并表達抑制的有生物學意義的基因，幫助我們深入了解嬰兒白血病的發生機制，為靶向治療提供更廣闊的應用前景。
青少年ALL
青少年ALL是指年齡段在12～18歲的ALL患者，青少年ALL療效遠不及幼兒，這主要是因為其中高危白血病比例更高，如T-ALL較多見、t（9；22）發生率較高、中樞神經系統受累較多等，而預后良好的因素如染色體多倍體、t（12；21）易位、普通B淋巴細胞表型等相對少見。且由于受青春期特殊心理因素影響，該群體對治療耐受性及依從性較差。近年應用依據風險調整的強化化療方案，包括糖皮質激素（GC）、長春新堿、左旋門冬酰胺酶及早期三聯鞘內注射療法，在治療依從性有所保證前提下，青少年ALL患者已獲與幼兒相近的治愈率，且已可免去預防性顱腦放療及避免使用HSCT。美國St.Jude兒童醫院研究表明，青少年ALL根據MRD水平調整化療方案的治療組5年EFS及總生存率分別達86.4%及87.9%，接近于幼年ALL的87.4%及94.1%，療效明顯高于僅通過臨床表現、白血病細胞遺傳特性選擇治療方案者（5年EFS及總生存率均為59.1%）。
美國COG也報道，誘導緩解后采用強化療方案的治療組EFS明顯高于標準方案組。隨機研究顯示，強化療組化療第7天時骨髓幼稚細胞≤25%者即早期快反應者（rapidearlyresponder，RER）5年EFS及總生存率分別為81.8%、83.2%，明顯高于標準治療組（66.9%、75.6%）；而化療第7天時骨髓幼稚細胞＞25%的患者即早期慢反應者（slowearlyresponder，SER）誘導后治療均采用強化療方案，其5年EFS達70.7%。目前國內外多中心研究均表明，青少年ALL在兒童白血病治療中心接受兒童方案治療療效優于成人方案。對10～20歲的青少年，應用GC、門冬酰胺酶及甲氨蝶呤的強化療方案增加骨壞死發生率，可能與此年齡組GC組織清除率較低也有關。美國CCG正在進行一系列相關研究，探討早期檢測MRI或間斷使用GC是否有助于降低骨壞死嚴重程度。
中樞神經系統
ALL防治由于放射治療可伴隨第二腫瘤、生長發育障礙、內分泌異常等問題，目前頭顱放射線防治中樞神經系統ALL的適應證越來越嚴格，劑量也減低，頭顱放射線治療已不用于標危患兒。St.Jude兒童醫院及沃思堡Cook兒童醫學中心研究顯示，在采用準確危險度分型基礎上，所有ALL患者不論臨床危險度及病情如何均可免去預防性頭顱放射線照射治療，而只進行強烈的全身化療和鞘注治療即可，僅對復發患兒采用放射線治療。這些研究結果發現，5年EFS高達85.6%、81.0%，而孤立性中樞神經系統復發率低至2.7%和2.6%。
其他高危亞型如低二倍體（＜44條染色體）、t（17；19）（q22；p13.3）易位（TCF3-HLF）以及早期治療反應欠佳如誘導失敗和MRD發生率高（≥1%），約占ALL患兒的5%，這類患者盡管進行了HSCT仍難以避免預后不良的結局。
新近研究中較有前景的治療方法包括NK細胞移植及免疫治療方法，如成對抗體、雙特異性T細胞銜接器單鏈抗體（如blinatumomab）以及嵌合體T細胞受體，目前仍有待進一步的研究及臨床試驗檢驗其有效性及安全性。希望隨著診療水平不斷提高、靶向治療等更多治療手段的發展，更多高危ALL患者的預后將會顯著改善且所有ALL患者的生存質量有所提高。