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過敏性紫癜（hsp）是兒童時期最常見的血管炎疾病[1]，臨床以皮膚紫癜、關節炎、胃腸道和腎損害為主要表現[2]，伴腎臟損害者稱為過敏性紫癜性腎炎（HSPN）。大多數HSPN的預后較好[3]，但以腎病綜合征或腎炎綜合征起病的患兒長期隨訪中超過1／3病例呈慢性腎功能損害或高血壓的表現，腎臟損傷程度是決定HSP遠期預后的重要因素。HSP及HSPN時存在內皮細胞受損、血小板活化、凝血系統及抗凝纖溶系統相關標志物的變化，會出現血液高凝狀態及抗凝纖溶障礙，但抗凝纖溶指標的動態變化及其與HSP及HSPN疾病進展的關系研究較少。本研究通過測定不同時期HSP及HSPN患兒抗凝血酶Ⅲ活性（ATⅢ-％）、血漿D－二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原降解產物（FDP）、血小板（PLT）、C反應蛋白（CRP）、24h尿蛋白定量（24U-TP）及尿紅細胞定量水平，了解HSP及HSPN患兒抗凝纖溶系統相關標志物的動態變化及其與疾病進展的關系。
1對象和方法
1．1對象
選取2010年9月—2011年5月鄭州大學第一附屬醫院兒內二科收治及門診復查的HSP及HSPN患兒，入選對象均符合美國風濕病學會1990年診斷標準，即非因血小板減少的可觸性紫癜，初次發病年齡＜20歲，胃腸道出血（黑糞、血便、便潛血試驗陽性），組織切片顯示小靜脈和小動脈周圍有中性粒細胞浸潤，具備上述2項以上可診斷；HSPN診斷依據中華醫學會兒科學分會腎臟病學組2000年珠海會議制定診斷紫癜性腎炎的標準，即在過敏性紫癜病程中（多數在6個月內），出現血尿和（或）蛋白尿。其中出現皮疹、消化道癥狀、關節腫痛任意一個癥狀即為發作期，因上述癥狀反復而就診的病例也納入發作組，上述癥狀最后一次發作后消失半個月為半月組、1個月為1月組等以此類推。其中，就診前2周內應用糖皮質激素、肝素者不納入研究對象；HSP患兒只納入癥狀消失2個月內者。同時選取健康兒童作為對照組。本研究獲得醫院倫理委員會批準并獲得患兒家長的知情同意。
1．2方法
1．2．1標本的收集與保存所有研究對象于就診后用藥前清晨抽取空腹靜脈血3．6ml，置于含枸櫞酸鈉（109mmol／L）0．4ml的試管中，2500r／min，離心半徑14cm，離心20min，取血漿－70℃保留待測。所有研究對象留取清潔中段晨尿，經2500r／min，離心半徑14cm，離心20min，收集上清液2ml，置于－70℃冰箱內保存待測。研究對象在連續3d低蛋白飲食，蛋白質攝入量＜40g／d并禁肉食類，避免劇烈運動；第4天晨8點將尿排凈后收集記錄24h尿量（次日晨起8點尿必須留下）并加入甲苯4～5ml防腐。
1．2．2標本檢測采用比濁法測定ATⅢ-％、D-dimer、FDP；血細胞分析儀測定PLT；磺基水楊酸－硫酸鈉比濁（SS-S）法測定24U-TP；免疫熒光分析儀采用免疫熒光法測定CRP。ATⅢ-％發色底物測定試劑盒由德國SiemensEealthcareDiagnosticsProductsambH公司生產，D-dimer及FDP膠乳免疫比濁法檢測試劑盒由日本積水醫療株式會社生產，血細胞分析儀系列試劑由貝克曼庫爾特實驗系統（蘇州）有限公司生產，CRP檢測試劑盒由韓國BoditechMEDInc公司生產；SysmexCA-700全自動血凝儀，LH750血細胞分析儀由美國BeckmanCoulter公司生產；i-CHROMAReader免疫熒光分析儀由韓國BoditechMEDInc公司生產。
1．3統計學分析
采用SPSS17．0進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多個樣本均數間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法；兩組樣本比較采用t檢驗。非正態分布計量資料，用中位數M（25％～75％）表示，多個樣本間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；兩組樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗。兩個變量間的相關關系分析，采用Pearson直線相關分析。P＜0．05為差異有統計學意義。
2結果
2．1研究對象一般情況
入選HSP患兒100例，男63例，女37例；年齡2．1～13．9歲，平均（8．31±3．44）歲。其中發作組30例，包括癥狀反復病例3例，半月組27例，1月組23例及2月組20例。入選HSPN患兒141例，男78例，女63例；年齡2．1～14．0歲，平均（7．75±3．63）歲。其中發作組19例，包括癥狀反復病例4例，半月組22例，1月組28例，2月組21例，3月組22例及6月組29例。健康對照組兒童35例，男19例，女16例；年齡1．5～14．0歲，平均（9．32±3．66）歲。HSP、HSPN以及健康對照組兒童的年齡及性別差異無統計學意義（F＝2．861、0．816，P均＞0．05）。HSP患兒臨床表現為單純皮膚紫癜10例（10．0％），伴消化道癥狀27例（27．0％），伴關節癥狀30例（30．0％），同時伴消化道和關節癥狀33例（33．0％）。HSPN患兒臨床表現為單純皮膚紫癜12例（8．5％），伴消化道癥狀45例（31．9％），伴關節癥狀30例（21．3％），同時伴消化道和關節癥狀54例（38．3％）。HSPN患兒中無孤立性血尿，孤立性蛋白尿35例（24．8％），同時有血尿和蛋白尿85例（60．3％），急性腎炎型15例（10．6％），腎病綜合征型6例（4．3％）。89例HSPN患兒行腎活檢，Ⅱa型34例（38．2％），Ⅲa型49例（55．1％），Ⅲb型5例（5．6％），Ⅳ型1例（1．1％）?；純涸鴳镁S生素C、維生素P保護毛細血管脆性；有呼吸道等感染癥狀者應用抗感染藥物；出現蕁麻疹及血管神經性水腫時應用鈣劑及抗組胺藥物；腹痛時應用解痙藥；關節腫痛者應用非甾體消炎鎮痛藥。HSPN患兒為孤立性血尿者，僅對腎外癥狀進行治療；為孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿、急性腎炎型者，加用雷公藤多苷片。
2．2HSP患兒不同時期與對照組各檢測指標比較
HSP患兒發作期，各檢測指標均高于對照組，差異有統計學意義（P均＜0．05）。隨著發作控制，各項指標逐漸恢復。其中在半月組HSP患兒中D-dimer、FDP和CRP恢復，與對照組比較，差異無統計學意義（P均＞0．05）；在2月組患兒中PLT和ATⅢ-％恢復，與對照組比較，差異無統計學意義（P均＞0．05）。見表1。
2．3HSPN患兒不同時期與對照組各檢測指標比較
HSPN患兒發作期，各檢測指標均高于對照組，差異有統計學意義（P均＜0．05）。隨著發作控制，各項指標逐漸恢復。其中在半月組HSPN患兒中，D-dimer、FDP和CRP恢復，與對照組比較，差異無統計學意義（P均＞0．05）；在2月組患兒中PLT恢復，與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0．05）；在6月組患兒中ATⅢ-％恢復，與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0．05）。見表2。
2．4發作期HSP和HSPN患兒各檢測指標比較
HSPN患兒發作期，ATⅢ-％與PLT水平高于HSP患兒，差異有統計學意義（P均＜0．01）；D-dimer、FDP和CRP水平與HSP患兒比較差異無統計學意義（P均＞0．05）。見表3。2．5HSP和HSPN患兒各項檢測指標的相關性HSP患兒的CRP與D-dimer呈正相關（r＝0．451，P＜0．01）；HSPN患兒的CRP與D-dimer、FDP呈正相關（r＝0．525、0．367，P均＜0．01）；HSPN患兒ATⅢ-％與PLT、24U-TP之間呈正相關（r＝0．407、0．497，P均＜0．01）。
3討論
HSP是兒童時期最常見的血管炎疾病，大量研究認為免疫機制是引起血管炎的關鍵，抗凝和纖溶障礙是導致腎臟病變進展原因。近年來，內皮細胞受損的標志物凝血酶調節蛋白（TM）及內皮素－1（ET-1）[4，5]、血小板活化標志物P－選擇素[6]、血漿血管性假血友病因子（vWF）[7]及血小板數量及活性升高[8]、凝血因子相關的分子標志物凝血酶原激活片段1＋2（F1＋2）[9]、抗凝及纖溶系統相關的分子標志物凝血酶－抗凝血酶Ⅲ復合物（TAT）[9]、活化蛋白C（APC）[10]、D-dimer[7]、纖溶酶原激活物（PA）及纖溶酶原激活因子抑制因子－1（PAI-1）[11]均有研究，提示發作期HSP患兒處于高凝狀態，恢復期大多降至正常[10，12，13]。HSPN患兒較HSP患兒上述大多指標水平增高，提示凝血和纖溶因子異常表達導致的高凝狀態參與腎小球腎炎的發生。但上述指標的動態變化及其與腎臟進展的關系研究甚少，故動態監測上述指標的變化及其與腎臟損傷指標的關系，對于監測病情變化、指導抗凝藥物的應用、估計預后都有重要的意義。
本研究結果顯示，HSP及HSPN患兒發作期D-dimer、FDP及CRP水平較正常對照組明顯升高，提示血栓形成和溶解活躍進行、炎癥遞質反應性增生。半月及半月后的組別D-dimer、FDP及CRP水平漸降至正常水平，說明血栓形成和溶解及炎癥反應自然得到緩解。HSP及HSPN患兒發作期ATⅢ-％與PLT水平較正常對照組明顯升高，提示抗凝系統處于高反應狀態、血小板反應性增生。且HSPN患兒ATⅢ-％與PLT水平較HSP患兒增高，提示抗凝系統的高反應及血小板反應性增生與腎臟損害有關。半月及半月后的組別ATⅢ-％與PLT水平呈遞減趨勢，HSP患兒ATⅢ-％2月內漸降至正常水平，HSPN患兒ATⅢ-％6月內漸降至正常水平，HSP及HSPN患兒PLT2月內漸降至正常水平，24U-TP呈漸降的趨勢，且HSPN患兒ATⅢ-％與PLT、24U-TP之間呈正相關，提示ATⅢ-％及PLT大概需要半年的時間可降至正常，大多數HSPN患兒預后良好，ATⅢ-％及PLT與腎實質的損傷有一定的相關性。其中1例HSPN患兒ATⅢ-％及PLT在病程中無下降趨勢，病程2個月出現腎功能不全，病程3個月因反復高血壓抽搐并發腦出血治療無效死亡，此個案符合ATⅢ-％及PLT與腎實質的損傷有一定相關性的觀點。ATⅢ由肝臟血管內皮細胞和巨核細胞合成，營養不良、肝功能低下及膿毒癥時ATⅢ均可下降。本研究中1例HSP患兒及1例HSPN患兒因腹痛起病，行剖腹探查并禁食1周，ATⅢ-％及白蛋白、前白蛋白降低，來我院進流食并加強營養后白蛋白升高，ATⅢ-％及前白蛋白升高并超過正常水平。本研究中1例暴發性HSP患兒，病初ATⅢ-％及白蛋白、前白蛋白降低，血常規、CRP、PCT提示膿毒血癥，血培養見金黃色葡萄球菌生長，予抗感染治療并行外科清創后ATⅢ-％及前白蛋白升高并超過正常水平，這一點與國內學者研究相一致[14]。ATⅢ是血漿中抑制凝血的關鍵物質，參與保持體內抗凝血功能和纖溶系統與凝血系統的動態平衡。本研究所檢測的HSPN患兒ATⅢ-％較正常對照組及HSP患兒升高，而常規檢測的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）及凝血酶時間（TT）無明顯變化。多數研究證實HSP及HSPN患兒處于高凝狀態，而本研究提示患兒的抗凝系統同樣處于高反應狀態，推測凝血系統高反應狀態較抗凝系統更劇烈，隨著病程的延長，凝血系統高反應狀態漸趨于正常，抗凝系統隨之趨于正常。
綜上所述，HSP及HSPN患兒發作期抗凝纖溶系統處于高活動狀態，HSPN患兒更明顯，隨著臨床癥狀的消失，其高活動狀態逐漸恢復；ATⅢ的高活動狀態可能與HSPN的進展有一定關系。但本次觀察指標有限，且常規凝血系統相關標志物反應性不夠靈敏，研究較多的F1＋2在恢復期降至正常水平，那么尋找一個靈敏的凝血指標并測定ATⅢ的絕對值進行動態觀察，與ATⅢ-％相對比，對了解腎損傷的進展機制可能有一定的價值。