慢性透析惡性腫瘤發(fā)病特征與研究進展范文

本站小編為你精心準備了慢性透析惡性腫瘤發(fā)病特征與研究進展參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

［摘要］慢性透析患者死亡原因中惡性腫瘤居于第3位，僅次于心血管疾病和感染，嚴重影響患者生存質量和生存期，然而臨床上對慢性透析合并惡性腫瘤的早期診斷、治療、管理方面做得不足。本文對慢性透析患者腫瘤發(fā)生的機制、臨床特征及治療現(xiàn)狀等進行綜述，目的在于提高慢性透析患者合并惡性腫瘤的診治水平，延長透析生存期。

［關鍵詞］惡性腫瘤;終末期腎病;透析

透析是終末期腎病(endstagerenaldisease，ESRD)的主要治療方法。慢性透析患者惡性腫瘤發(fā)病率高于正常人群，惡性腫瘤已在透析患者死因中位居第3位，僅次于心血管疾病和感染，嚴重影響了透析患者的生存質量和生存期［1-2］。然而，受制于臨床認識不充分、患者經(jīng)濟負擔大及總體不良預后等因素，慢性透析患者并發(fā)惡性腫瘤在臨床治療中容易被忽視。目前透析患者中惡性腫瘤發(fā)病特點尚不完全清楚，如何早期篩查、診斷惡性腫瘤及制定何種治療策略是臨床處理難點。目前我國內地尚缺乏對慢性透析患者發(fā)生惡性腫瘤的現(xiàn)狀及特點進行分析的權威數(shù)據(jù)，因此我們針對以上問題結合文獻復習進行綜述，以提高腎臟病醫(yī)生對透析并發(fā)腫瘤的認識，力求早期診斷及聯(lián)合腫瘤科醫(yī)師制定最佳的治療策略，延長透析患者生存期。

1慢性透析患者罹患惡性腫瘤的流行病學現(xiàn)狀

國內外發(fā)表的關于終末期腎病透析患者腫瘤發(fā)病情況見表1。歐美國家腫瘤發(fā)病率為2．31%～3．7%，相對于普通人群的標化發(fā)病比1．1～1．8，即發(fā)病風險增高10%～80%［1］;中國香港發(fā)病率為3．52%，標化發(fā)病比1．44，較普通人群發(fā)病風險增高44%［2］;臺灣發(fā)病率5．8%［3］。我國臺灣、香港地區(qū)發(fā)病風險高于歐美國家。各地區(qū)的腫瘤類型分布有差異，前五位的腫瘤中，歐美主要以肺癌、直結腸癌、腎癌較常見，我國香港、臺灣地區(qū)以膀胱癌、腎癌、結腸癌較常見(表1)。ESRD透析患者腫瘤患病有年齡特點，Maison-neuve等［1］研究發(fā)現(xiàn)澳大利亞/新西蘭地區(qū)ESRD透析患者小于35歲組腫瘤標化發(fā)病比SIR=4．4(2．5～7．1)，美國腫瘤標化發(fā)病比SIR=4．6(4．1～5．1)，均依次高于35～64歲組及≥65歲組。Cheung等［2］文獻報道在≤文獻年齡組的香港患者SIR高達40．48，明顯高于45～64歲組(SIR=3．37)及R組(SIR=0．81)。以上研究提示ESRD透析人群年齡越小，相對于同齡正常人群的腫瘤發(fā)病率越高。Chien等［3］研究發(fā)現(xiàn)對于ESRD透析人群患者腫瘤總體發(fā)病率無明顯差異，但女性7年生存率高于男性，且比較了不同性別7年累計生存率，發(fā)現(xiàn)女性膀胱癌生存率高于男性膀胱癌透析患者，而兩種性別患腎癌、肝癌、結腸癌的7年生存率無明顯差異。有研究分析透析方式與腫瘤發(fā)病風險，提示血液透析(hemodialysis，HD)患者發(fā)病風險增高59%(HR=1．59);腹膜透析(peritonealdial-ysis，PD)患者發(fā)病風險增高38%(HR=1．38)，其中PD患者膀胱癌風險高于HD，兩者口腔癌、肝癌、腎癌發(fā)病率比較無明顯差異［4］。

2發(fā)病機制及研究進展

通過文獻復習，我們總結慢性透析患者并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病機制如下:①尿毒癥毒素、致癌化合物。尿毒癥毒素參與慢性炎癥、氧化應激損傷、免疫損傷等導致腫瘤風險升高，同時腎臟排泄功能丟失導致致癌化合物蓄積［5-6］。②抗氧化應激防御系統(tǒng)受損。慢性炎癥相關補體激活、細胞因子產(chǎn)生、中性粒細胞聚集及尿毒癥毒素作為氧化損傷的底物，導致尿毒癥的促氧化損傷［7-8］。③DNA修復機制受損。研究顯示尿毒癥患者體內多種DNA病變的生物標志物已經(jīng)證明終末期腎病患者體內基因組損傷的水平升高。DNA病變可能誘導原癌基因和抑癌基因的突變，DNA修復受損導致癌癥的發(fā)生［9-10］。④免疫功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者T細胞功能/數(shù)量缺陷，NK細胞缺如，IL-6水平上調等［11-14］。⑤微生物感染及炎癥。人T淋巴細胞病毒1(humanT-lymphotropicvirus1，HTLV1)、乳頭瘤狀病毒(humanpapillomavirus，HPV)病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒感染［15-16］。⑥細胞毒性藥物或免疫抑制藥。免疫抑制藥物都可能損害機體對腫瘤的免疫監(jiān)管;細胞毒性藥物代謝產(chǎn)物具有致癌性［17-18］。⑦獲得性囊性腎病。獲得性多囊腎，強烈的細胞增殖可引發(fā)各種癌變［19］。⑧EPO使用。紅細胞生成素可通過與紅細胞生成素受體(EphB4)結合，磷酸化Src并激活STAT3，從而促進腫瘤的生長與發(fā)展，且臨床研究顯示促紅細胞生成素劑量越大，發(fā)生腫瘤風險越高［20-21］。⑨其他。如營養(yǎng)不良/維生素D缺乏、透析導致的生物相容性問題等。

3臨床防治進展

3．1慢性透析患者并發(fā)惡性腫瘤的危險因素

除了上述機制相關的內容是慢性透析患者發(fā)生腫瘤的危險因素外，我們發(fā)現(xiàn)獲得性囊性腎病患者透析期間發(fā)生腎癌的風險增加3．6～24．1倍，患有巴爾干半島腎病或口服環(huán)磷酰胺的透析患者發(fā)生膀胱、輸尿管癌的風險為標化人群的1．5～16．4倍;HPV感染的透析患者發(fā)生宮頸癌及子宮癌風險為標化人群的2．7～4．3倍;合并乙肝或丙肝的透析患者發(fā)生肝癌風險為標化人群的1．4～4．5倍［22］。

3．2惡性腫瘤的篩查

慢性透析合并惡性腫瘤的篩查建議(FOBT:糞便隱血試驗;FIT:糞便免疫化學試驗;HPV:人乳頭瘤病毒;Pap:巴氏涂片篩查;PSA:前列腺特異抗原)參考文獻［22］。乳腺癌:等待器官移植者，超過40歲時每年做一次乳房X射線檢查。20歲以上者即開始乳房自檢;20～39歲者每3年行1次臨床乳房查體;40歲及以上者每年行臨床乳房查體。對預期存活時間較長的高危人群每年行上述篩查。直結腸癌:等待器官移植者，50歲及以上者每年1次(FOBT)或者(FIT);根據(jù)移植評估計劃每年1次行可屈性乙狀結腸鏡檢查、結腸鏡檢查或雙對比灌腸造影。所有FOBT或FIT陽性者需要結腸鏡檢查。對預期存活時間較長的高危人群每年行上述篩查。宮頸癌:陰道性交3年以上者每年1次行Pap篩查，最遲不晚于21歲開始。等待器官移植者每年1次巴氏涂片檢查，特別是移植等待者，HPVDNA和HPV疫苗需要考慮。對預期存活時間較長的高危人群每年進行Pap篩查。前列腺癌:從50歲開始每年1次的PSA血液檢測和直腸指診，同時適用于等待移植的男性。對預期存活時間較長的高危人群每年進行上述篩查。

3．3臨床治療

透析醫(yī)師在日常臨床管理慢性透析患者時應該定期評估是否合并腫瘤，特別是有惡性腫瘤家族史的患者，同時結合物理查體、定期影像學、腫瘤標志物等做出初步判斷;然后結合腫瘤科醫(yī)師進行聯(lián)合管理，腫瘤科醫(yī)師首先應該明確患者腎損害是否繼發(fā)于惡性腫瘤，而這類腎損害可能隨著原發(fā)惡性腫瘤的治療好轉而減輕，甚至脫離透析治療。抗腫瘤治療需要綜合管理，特別是需要基于患者殘余腎功能、化療藥物的藥代動力學、化療藥物的白蛋白結合率、化療藥物能否被透析膜清除等因素安排給藥間期及調整劑量。在臨床工作中，由于慢性透析合并腫瘤患者生存預期較差，抗腫瘤治療及規(guī)范管理往往不被患者甚至透析醫(yī)師重視，目前國內尚無慢性透析患者抗腫瘤治療的較大樣本量臨床研究，同樣國外的治療現(xiàn)狀仍不如人意。2013年Janus等［23］在腫瘤頂級期刊腫瘤學年鑒會上報道178例慢性透析合并惡性腫瘤患者的抗腫瘤管理中僅28%患者使用抗腫瘤藥物，在所使用抗腫瘤藥物中有75%藥物需要根據(jù)透析進行調整，然而遺憾的是，經(jīng)過2年觀察，發(fā)現(xiàn)44%的抗腫瘤透析患者出現(xiàn)抗腫瘤藥物毒性不良反應，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)51%的不良反應與透析狀態(tài)下劑量調整不當或未進行抗腫瘤藥物管理相關。目前有研究顯示NSAIDs能夠通過誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤的侵襲和轉移而發(fā)揮抗腫瘤的作用，與NSAIDs抑制環(huán)氧合酶COXs相關(COX-2促進細胞增殖和抑制細胞凋亡使DNA受損的細胞生存期延長)。基于以上機制，Ou等［24］進行了10年隊列研究，包含了55742例慢性透析患者，其中12486例使用NSAIDs，43256例未使用NSAID，觀察指標為傾向評分匹配后腫瘤發(fā)生風險，相對于未使用NSAID慢性透析患者，使用高劑量NSAIDs組腫瘤發(fā)生風險下降了45%，中等劑量NSAIDs組腫瘤發(fā)生風險下降22%，低劑量NSAIDs組腫瘤發(fā)生風險下降18%。研究同時發(fā)現(xiàn)使用NSAIDs的慢性透析患者胃癌風險下降66%，呼吸道腫瘤下降61%，乳腺癌下降59%，結直腸癌下降58%，腎癌下降42%，膀胱癌下降27%。以上結論提示NSAIDs使用可有效降低腫瘤發(fā)生風險，但是研究也發(fā)現(xiàn)使用NSAIDs將增加15%的上消化道出血風險。另有研究發(fā)現(xiàn)慢性透析患者使用大劑量促紅細胞生成素(每周超過70μg)將使腫瘤發(fā)生風險增加77%，中等劑量(每周30～69μg)使腫瘤發(fā)生風險增加18%，結合機制研究提示紅細胞生成素可通過與紅細胞生成素受體(EphB4)結合，磷酸化Src并激活STAT3，從而促進腫瘤的生長與發(fā)展，因此臨床上對促紅細胞生成素使用需持謹慎態(tài)度，嚴格控制EPO用量［21］。目前血液凈化技術聯(lián)合化療在治療多發(fā)性骨髓瘤方面已取得較好療效。Bridoux等［25］2017年在JAMA上發(fā)表了高截留分子量濾器(HCO)對比傳統(tǒng)高通量透析在治療骨髓瘤管型腎病中療效分析，發(fā)現(xiàn)隨訪治療6、12個月后高截留分子量濾器組脫離透析率顯著高于傳統(tǒng)高通量透析組，且高截留分子量濾器組κ鏈、λ鏈清除水平明顯更高。有類似結果提示HCO在治療MM方面有較大優(yōu)勢［26］。

3．4腫瘤標志物臨床認識調整

慢性透析的ESRD患者中，因透析清除及疾病狀態(tài)等原因，臨床中多腫瘤標志物指標存在水平變化甚至假陽性等改變，對臨床診斷腫瘤指導意義有限，因此需要根據(jù)透析調整對腫瘤標志物的認識。目前研究認為指標可信的腫瘤標志物包括甲胎蛋白(AFP)、幽門螺桿菌(HP)、絨毛膜促性腺激素(HCG)和前列腺特異性抗原(PSA)。特別指出游離PSA可被高通量透析器濾過，僅在低通量透析器時該指標不需調整。部分腫瘤標志物在透析患者中通常升高，解讀時需要謹慎，比如CA19-9、CA125、CA50等，這些指標通常在腹水、胸腔積液、心包積液中呈中等程度升高。另外，透析患者中假陽性較高的腫瘤標志物包括:癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌抗原(SCC)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)［22］。

4總結與展望

慢性透析合并惡性腫瘤是影響ESRD預后的重要因素，但臨床上仍未受到足夠重視，根據(jù)已發(fā)表的香港及臺灣的研究顯示，惡性腫瘤在慢性透析患者中的發(fā)病率為3．51%～5．8%，較全世界其他地區(qū)高。我國實際透析患者可能超過60萬，尿毒癥合并腫瘤患者估計有20000～30000例，該類人群往往因為不及時、不規(guī)范診治導致生活質量及預后極差，總體醫(yī)療費用也可能因反復住院治療而增加。ESRD合并腫瘤有其年齡特點，年輕的透析患者相對于同齡健康人群發(fā)生腫瘤的風險升高數(shù)十倍，因此需對透析患者定期行腫瘤相關篩查。腫瘤診斷需要結合臨床表現(xiàn)及影像學檢查的同時，腫瘤標志物可作為重要參考，但需要根據(jù)透析清除情況判斷腫瘤標志物是否有臨床意義。在腫瘤的治療上，患者治療意愿不強烈、醫(yī)療負擔重、治療不規(guī)范以及抗腫瘤藥物調整、管理困難等因素存在，腎病醫(yī)師特別是血液透析醫(yī)師在日常醫(yī)療工作中應評估患者是否合并腫瘤，對于腫瘤科醫(yī)生而言，需應充分考慮如何進行化療藥物劑量的調整。慢性透析患者大多存在各種疼痛，NSAIDs有廣泛使用的空間，基于NSAIDs的使用可以降低腫瘤發(fā)病風險，是否積極在透析患者中使用NSAIDs仍需要謹慎評估，畢竟長期大劑量使用可帶來消化道出血風險。在透析管理中，EPO被廣泛推薦于糾正尿毒癥相關貧血，甚至存在不同程度大劑量EPO使用習慣，EPO可通過與紅細胞生成素受體(EphB4)結合，磷酸化Src并激活STAT3，從而促進腫瘤的生長與發(fā)展，且臨床研究顯示當每周促紅細胞生成素用量超過70μg時，腫瘤發(fā)病風險增加77%，因此在使用EPO時盡量控制用量，避免腫瘤發(fā)生風險。我國內地慢性透析患者并發(fā)惡性腫瘤情況不詳，國內尚無大型的流行調查數(shù)據(jù)，說明國內大多數(shù)透析中心對此關注不足，因此鼓勵進行多中心聯(lián)合研究探討該現(xiàn)象，提高尿毒癥合并惡性腫瘤診治水平。臨床中需要注意的是，對于預期生存較差的一部分合并惡性腫瘤的終末期腎病患者，積極強化治療還是選擇舒緩醫(yī)療，是患者家屬、腎科醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師面臨的艱難抉擇，因此基于醫(yī)療人性化及整體化觀念，終末期腎病合并腫瘤的診治不但涉及臨床醫(yī)師對預期生存的準確評估，甚至需要醫(yī)學倫理學、醫(yī)學心理學、衛(wèi)生經(jīng)濟學以及社會醫(yī)學的共同參與。血液透析一方面作為腫瘤發(fā)生的重要危險因素，另一方面血液凈化技術的進步也帶來了治療腫瘤的新途徑，特別在血液系統(tǒng)腫瘤的治療方面已取得重要進展。目前對于腫瘤細胞的血液途徑轉移、腫瘤細胞清除及腫瘤細胞有害代謝產(chǎn)物的清除，血液凈化技術應有重要前景。

作者：唐茂芝 梅玫 彭侃夫 趙洪雯 余文洪 單位：陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腎科