PPARs對放射衛生防范的影響范文

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作者：趙三虎倪瑾單位：第二軍醫大學上海

放療作為目前治療腫瘤的主要方法之一,發揮著無可替代的作用,但也不可避免地可給正常組織造成不同程度的損傷。如何有效降低放療對正常組織的損傷,同時最大限度的殺死腫瘤細胞一直是研究的熱點。過氧化物酶體增殖活化受體(ppars)是一種多功能受體,可以通過多種信號通路有效降低輻射對機體的損傷。本文介紹了PPARs及其配體,以及PPARs在輻射防護中的應用現狀和前景。

1PPARs概述

1.1PPARs的分子結構與活化

PPARs于1990年由英國科學家Issemann和Green發現,由于其可被過氧化物酶體增殖劑激活而得名[1]。PPARs的分子結構與活化功能區見圖1[2],其中,APB、C、D和EPF為功能結構域;在APB的N端含有一個配體非依賴的活化功能1區(AF-1),它主要參與PPARs的磷酸化;C區又稱為DNA結合域,可特異性結合靶基因上的過氧化物酶體增殖反應元件(PPRE);D區又稱為鉸鏈區,通過輔因子來調節DNA與受體的結合能力;EPF區又稱為配體結合區(LBD),由于構成LBD的氨基酸的種類不同,PPAR-A的LBD為親脂,PPAR-C的較親水;除了配體結合區,EPF區還具有能與9-順式甲酸受體(RXR)結合從而發生配體依賴的轉錄活化功能2區(AF-2)。

PPARs的活化,首先需與配體結合,被激活后與9-順式RXR形成異二聚體,在其他輔助因子的作用下與靶基因啟動子上的過氧化物酶體增殖物反應元件結合,使靶基因活化,調節靶基因的轉錄表達,從而發揮其對機體的調節作用[3]。

1.2PPARs的配體與分布

根據編碼基因的不同,PPARs分為PPAR-A、PPAR-B和PPAR-C[4]。由于PPARs蛋白的配體結合袋較普通核受體配體結合袋大,可以結合多種不同配體,因此,三種不同類型PPARs對配體沒有嚴格的特異性[5]。如果某一種配體可以激活一種PPARs,那么它也可以與其他兩種類型PPARs結合,甚至活化它們。PPAR-A能被大多數脂肪酸激活,且與花生四烯酸及其代謝產物(前列腺素和白三烯)、亞油酸的親和力較高。PPAR-A主要分布于肝、腎、心臟、骨骼肌以及棕色脂肪中[6,7]。此外,它還廣泛分布于各種血管細胞中,如內皮細胞[8]、血管平滑肌細胞[9]和單核巨噬細胞[10]。已知的PPAR-B配體主要包括長鏈多聚飽和或不飽和脂肪酸、甘油三酯、前列腺素、視黃酸及人工合成的苯氧乙酸衍生物L165041,GW501516及貝特類衍生物GW2433等[11,12]。其中,視黃酸是高親和專一配體[13],GW501516對PPAR-B的選擇性最強[14]。PPAR-B組織特異性較差,廣泛分布于全身各個組織器官中。

多不飽和脂肪酸、前列腺素等屬于PPAR-C內源性配體。此外,脂質氧化物,如9-羥十八碳二烯醇(9-HODE)、13-羥十八碳二烯醇(13-HODE)、15-HETE也可以活化PPAR-C[15]。PPAR-C不同亞型在組織中的分布有所不同,PPAR-1C存在于多種組織中,PPAR-C2主要表達于脂肪細胞中,PPAR-C3主要表達于巨噬細胞、脂肪細胞和結腸上皮細胞[16,17]。

2PPARs在輻射防護領域的研究現狀

PPARs是一種多功能受體,可以通過多種信號通路有效降低輻射對機體的損傷,其在輻射防護研究中的應用已經開始。Sriram等[18]采用2~10Gy的C射線照射BV-2細胞,結果檢測到IL-1、TNFA、COX2蛋白、ROS以及NF-JB和AP-1表達水平升高顯著,然而在照射前采用GW7647預處理的BV-2細胞NF-JB和AP-1表達水平明顯減少,結論得出PPARA可以通過負調節NF-JB和AP-1達到減弱由輻射導致的小神經膠質炎癥反應的效果。Sriram等[19]對野生型和PPARA敲除型大鼠進行照射,照射前后給予非諾貝特,研究PPARA對海馬神經的影響。結果表明,照射可以降低新生海馬神經的數量,但野生型大鼠在照射前后給予非諾貝特可以減弱新生海馬神經的降低量,PPARA敲除型大鼠在照射前后給予非諾貝特卻沒有保護新生海馬神經的作用。由此得出非諾貝特通過PPARA對新生海馬神經進行保護的結論。Zhao等[20]研究PPARC藥物匹格列酮對輻射引起的認知障礙的預防作用,將大鼠分為照射組、未照射組、全程給藥照射組、給藥組、照射后給藥組。結果表明,全程給藥可以顯著減低輻射對認知的損失;照后給藥雖有效果,但并不明顯。

3PPARs的輻射防護機制研究

PPARs,一方面可以通過減弱輻射過程中產生的炎癥反應來發揮輻射防護作用;另一方面,PPARs通過介導機體的免疫系統,調理機體的固有免疫和獲得性免疫,從而減少機體產生各種放射性疾病的風險,實現對機體的保護。

3.1PPARs與炎癥反應炎癥是引起放射性毒副反應的主要誘因。在腹部放療過程中可以明顯檢測到類花生酸、白細胞介素B4、血栓烷B2和前列腺素E2的升高,而在放療結束后又恢復正常水平[21]。輻照可以激活多條信號通路從而誘導促炎因子和促纖維化因子的表達[22],最終引起血管損傷[23],活化凝集連鎖反應[24]。

針對PPARs在輻射引起的炎癥反應中的作用剛剛開始研究。Linard等[25]研究發現潰瘍性結腸炎患者腹部10Gy照射三天后PPAR-A,-C的表達量明顯降低,并且出現了急性胃腸道損傷。Zhao等[26]研究發現全身照射可以降低小鼠腎內PPAR-A,-C的表達,造成PPARs表達量降低的原因是炎癥反應的發生。Desreumaux等[27]研究發現腸道注射PPARs外源性配體曲格列酮可以有效緩解結腸炎癥狀。

PPARs可以通過多種通路來控制輻射引發的炎癥。PPAR-A通過介導NF-JB信號通路發揮作用,即誘導產生NF-JB的抑制物IJBB,與NF-JB的P65亞單位形成無活性復合物,抑制P65介導的基因轉錄,從而減輕炎癥反應,同時通過介導AP-1信號轉導通路發揮抗炎作用[28];PPAR-B激動劑可以抑制iNOS、TNF-A和COX-2的合成,而iNOS、TNF-A和COX-2在促炎反應中發揮重要作用[29,30];活化的PPAR-C可以通過下調NF-JB和MAP酶信號通路來抑制結腸粘膜產生促炎因子(TNF-A,IL-1B,IL-6)[27];PPAR-C激動劑可以降低NF-JB活性和炎癥基因在結腸上皮細胞、巨噬細胞、DC及T淋巴細胞的表達[31~35]。

3.2PPARs與免疫系統細胞因子在調節免疫反應中發揮著重要的作用。一方面,細胞因子可以調節淋巴細胞的形成,另一方面,細胞因子可以介導輔助性T細胞(Th)的分化,促進記憶細胞的形成[36]。Th細胞根據產生的細胞因子不同分為三種:Th1(INF-C、TNF-A、IL-12),Th2(IL-4、IL-13),Treg(IL-10)。Th1細胞主要參與細胞免疫反應;Th2細胞主要參與體液免疫反應,并且促進肥大細胞和嗜酸性粒細胞的增值、分化。Th1和Th2細胞可以觸發免疫介導的腸道粘膜損傷。有報道表明:電離輻射可以通過抑制脾臟[37,38]、腸道[39]中的Th1位點而引起Th細胞向Th2細胞分化。事實上,電離輻射可以導致機體長期處于Th2型免疫應答狀態[40]。而Th2細胞在放射性肺炎的發病中發揮著重要的作用[41]。PPAR-C不僅可以參與調節固有免疫,而且可以在調節獲得性免疫中發揮重要作用[42,43]。

PPAR-C對DC細胞的抗原遞呈能力起負調節作用[44]。對DC細胞進行PPAR-C預處理可以造成T淋巴細胞亞群CD4+的分化失能[45],導致Th1和Th2細胞及其細胞因子的缺失。PPAR配體可以抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞[46]的增值,同時抑制INF-C、TNF-A、IL-2的產生。Saubermann等[47]研究發現右旋糖酐可以通過降低INF-C、TNF-A,增高IL-4、IL-10來減弱炎癥反應。

與上述結果相一致,經過PPAR-C配體(曲格列酮、匹格列酮)處理后,Th2轉錄因子及GATA3表達量也提高。而缺乏PPAR-A的T淋巴細胞亞群CD4+INF-C表達水平增加顯著。上述結果表明:PPAR-C配體是通過介導Th細胞向Th2分化,背離Th1而減弱炎癥反應的。

4結語

雖然PPARs在輻射防護領域的應用研究處于起步階段,但是,根據目前的研究結果可以預測,PPARs作為一種多功能受體,將在醫學輻射防護中提供新的研究思路,以及發揮積極的作用。