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近年來的研究證明,乙肝病毒屬于泛嗜性病毒,電鏡下可見到乙肝病毒在胰腺、腎基底部、膽管上皮及血細胞中的存在[1]。Hoefs等[2]在乙肝病毒感染者的膽汁標本中檢測到HbsAg。以后Blum等[3]用原位雜交法在乙肝患者的膽道上皮細胞中檢出乙肝病毒基因組,說明HBV病毒可以在膽管上皮細胞中復制。林秀玉等[4]以單克隆抗體和ABC法在乙肝患者的膽囊組織檢出HbsAg和HBcAg。郎振為等[5]用PCR技術在乙肝患者的膽囊中檢出HBV-DNA。而且HBV標志物陽性的膽石癥患者囊組織中HBV—DNA陽性檢出率,明顯高于血清HBV標志物陽性的非膽石癥患者組織的HBV—DNA陽性檢出率,黃鵬等亦有類似報道[6]。說明肝外組織中有HBV的存在和復制。目前有學者[7,8]認為,乙肝病毒在肝外組織存在,進行復制或免疫復合物在肝外組織沉積抗體主要是IgG和IgM,在激活補體清除免疫復合物的同時膽系黏膜上皮也受到破壞,引起免疫損傷,導致病毒性膽管炎、膽囊炎。膽囊炎癥狀態下膽囊粘膜分泌粘液,糖蛋白明顯增加,使膽汁滯留、加速晶體析出形成為膽泥形成提供了條件,盡管并不是所有的膽泥將導致膽石癥,但大量實驗證明:膽泥形成是膽石形成的必經階段[9]。LeeSp[10]等以偏振光顯微鏡證實了所有膽石癥患者均見膽泥形成。Fanowitzp[11]等統計約12.5%的膽泥最終形成了結石。
2乙肝病毒感染致膽汁分泌異常
乙肝病毒在肝細胞復制,肝細胞受損,大量β-葡萄糖醛酸酶(β-G)由破壞的肝細胞分泌至血及膽汁,β-G將結合膽紅素水解成未結合膽紅素,成為脂溶性,完全不溶于水,易與鈣形成膽紅素鈣而沉積進而形成結石[12]。當肝臟發生病變時,肝組織細胞受損后,合成蛋白質及膽酸障礙,膽汁不能排泌,使膽汁酸水平下降。同時,內毒素血癥和脾功亢進導致紅細胞的破壞增多,亦可使膽汁中非結合膽紅素持續升。膽固醇和未結合膽紅素均是脂溶性的,膽汁酸對膽固醇和膽色素均有助溶作用。在膽汁中膽固醇可降低未結合膽紅素的溶解度[13]。由于膽汁酸鹽既能與鈣結合而降低鈣濃度和活度,又能使未結合膽紅素被掩蔽而降低其活性,從而防止或減少膽紅素鈣沉淀的生成。Ca2+是非常重要的成石危險因素,正常膽囊黏膜能吸收約5%的Ca2+,減低膽汁中Ca2+的濃度,同時分泌H+以增加鈣鹽的濃度。當吸收和分泌功能改變時,膽囊酸化功能發生障礙,腔內PH值升高,膽汁中Ca2+成過飽和狀態,鈣鹽沉積導致結石[14]。而膽汁酸鹽的降低,游離鈣升高均促進了膽紅素鈣沉淀的生成.膽汁中游離膽紅素增加與膽汁中鈣結合形成結石核心。總之,乙肝病毒感染可引起膽汁成分改變,抗成石成分總膽汁酸降低,促成石成分非結合膽紅素和鈣離子升高,并且以膽汁酸減少為顯著,可能是乙肝病毒感染患者易發生結石的主要原因[15]。
3乙肝病毒感染后繼發細菌感染
病毒感染使肝功能受損,機體免疫機能低下,感染因素增多,肝炎病毒的原發性感染破壞了局部的黏膜屏障,使膽道系統的局部防御能力下降,為細菌繼發感染創造了條件,同時肝病時肝臟網狀內皮細胞功能減退,來自腸道的細菌不斷經門靜脈進入肝臟,再由膽汁排出造成膽系感染,另外肝病時常發生胃酸過少,可引起十二指腸炎癥。十二指腸內的細菌可逆行感染膽道系統,門靜脈系統的細菌和毒素不易在肝內解毒和滅活,因此,細菌和毒素的存在也成為膽石成因之一。
4乙肝病毒感染致膽囊動力學異常
病毒通過形成抗原抗體復合物沉積于膽囊黏膜上皮也可導致膽囊病變[16],膽鹽可以損害膽囊壁,尤其是石膽酸可引起膽囊炎癥,膽管上皮細胞增生,且容易誘發膽汁酸結石的形成[17]。由于內毒素血癥、細菌感染、門靜脈高壓、HBV復制活躍等因素,膽囊壁的炎性水腫、滲出,導致黏膜屏障功能和肌層舒縮功能障礙。黏膜上皮細胞分泌的粘液蛋白和H+物質相對下降,膽汁酸化能力下降,易于結石形成。當膽囊收縮能力減弱時,膽囊內壓力不足,膽汁的排出淤滯,易于形成結石;另一方面,腸黏膜淤血水腫,造成腸黏膜分泌膽囊收縮素的釋放減少,進一步影響膽囊收縮和奧迪氏括約肌舒張功能[18]。總之,膽囊收縮功能降低和膽囊排空反射障礙致使膽汁不能及時排空,造成膽汁淤積容易形成膽泥。
5乙肝病毒感染后繼發內分泌功能紊亂
感染乙肝病毒,患者的肝功能受損,血中的組織胺、胰高血糖素、血管活性腸肽、雌激素和生長抑素濃度升高,可以降低膽囊張力,使膽汁淤積;肝功受損使肝臟對雌激素得滅活能力下降,使得機體雌激素水平上升,雌激素在體內主要以E2和E3的形式存在,不但可通過影響膽固醇代謝,增加膽汁的膽固醇飽和度促使膽石核心的形成,而且可影響膽囊膽汁的排空增加膽汁淤積,石景森等[19]對青年人膽石癥患者膽囊容積及其排空能力的調查報告表明,餐后膽囊排空能力下降及收縮后膽囊容積增加,均為膽結石發病的高危因素。
6研究進展和展望
綜上所述,目前認為膽石癥形成的基本因素為膽汁淤滯,膽汁理化性質改變及膽道細菌感染[20],這三種因素在膽石形成中相互作用,往往很難分開。由于乙肝病毒的免疫損傷造成的膽道系統感染破壞了局部的黏膜屏障,使其局部防御能力下降,為細菌繼發感染創造了條件,從而影響了離子鈣與非離子鈣的平衡及結合膽紅素的水解;同時肝病時肝細胞器受損,合成蛋白及膽酸障礙,膽汁成分改變,影響膽固醇囊泡的穩定性[21];加之,雌激素等水平上升,影響膽固醇代謝增和膽汁排空的協同作用.共同導致以總膽汁酸減少和膽泥形成增加,膽石形成的必經階段為主要病理改變的發生、發展機制。根據上述研究結果,目前在臨床治療慢性肝炎,特別是膽汁淤積型肝炎,應用疏肝利膽,活血化瘀功效的中藥方劑治療,對膽石癥的預防和治療都有明顯作用[22]。鮮明的體現了傳統中醫“治未病”的思想。有報道對于慢性乙肝伴肝膽結石病人放置T管引流膽汁后,不僅改善了肝功和全身情況,而且阻斷了慢性乙肝病人體內HBV的體內傳播途徑。隨膽汁外引流,大量的HBV源源不斷地被引出體外,有利于機體清除殘留的病毒[23]。我們有理由隨著乙肝病毒感染與膽石癥發生相關性研究的深入開展,明確乙肝病毒感染導致膽石癥發病率呈明顯增高的原因機制,為臨床膽石癥的防治提供更多新的思路和治療方法。
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【摘要】膽石癥是臨床常見多發的膽道系統疾病之一。同時,乙肝病毒感染在我國也有很高的發病率。根據流行病學調查資料顯示乙肝病毒感染患者膽石癥發病率明顯高于正常人群。故探討乙肝病毒感染致膽石癥發病率增高的原因和機制具有重要的臨床意義。
【關鍵詞】乙型肝炎病毒感染膽石癥研究進展