淋巴管肌瘤病臨床病理分析范文

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摘要：目的探討淋巴結(jié)淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）的臨床病理學(xué)特征。方法復(fù)習(xí)1例子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)LAM的臨床資料及病理特征，對其行HE及免疫組化EnVision法染色并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果子宮內(nèi)膜呈高－中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌改變，盆腔淋巴結(jié)被膜及髓質(zhì)內(nèi)見增生的LAM細(xì)胞呈梭形、上皮樣或多角形，圍繞腔隙排列，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或空泡樣，細(xì)胞無明顯異型性，未見核分裂象。免疫表型：SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER和PR均陽性，腔隙內(nèi)襯細(xì)胞CD34和D240均陽性，上皮樣瘤細(xì)胞HMB45陽性，MelanA陰性，Ki67增殖指數(shù)＜1％。結(jié)論LAM臨床較為少見，好發(fā)于肺部，子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)LAM極為罕見，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)、臨床特點(diǎn)及免疫組化染色可確診，為今后進(jìn)一步分析LAM的機(jī)制及治療提供重要價(jià)值。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜腫瘤；淋巴管肌瘤病；淋巴管肌瘤；盆腔淋巴結(jié)

淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）是一種原因不明、罕見的進(jìn)行性間質(zhì)腫瘤，由淋巴管及其周圍增生的細(xì)胞組成。LAM好發(fā)于肺部，肺外LAM可見于腹膜后、腸系膜、闊韌帶、子宮、網(wǎng)膜及縱膈等沿淋巴管分布的淋巴結(jié)。病變局限者稱為淋巴管肌瘤，累及多部位或廣泛發(fā)生者，則稱為LAM［1］。發(fā)生于肺外的LAM極其罕見，國內(nèi)僅有個(gè)案報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔淋巴結(jié)LAM，結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床病理特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制及預(yù)后。

1材料與方法

1．1臨床資料

患者女性，48歲，原發(fā)不孕，月經(jīng)不規(guī)律20余年，既往糖尿病、高血壓病史，因腹痛來院行B超檢查：宮腔內(nèi)實(shí)性占位，需除外內(nèi)膜癌（宮腔內(nèi)見高回聲，大小48cm×32cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，回聲不均，周邊見少許血流信號）。盆腔磁共振：符合子宮內(nèi)膜癌MRI，子宮前傾前屈位、位置右偏，子宮體積飽滿、內(nèi)膜明顯增厚，結(jié)合帶局部模糊，顯示不清，子宮頸管－陰道區(qū)見斑片狀長T2信號，膀胱充盈、壁尚光滑。宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查：較多異型細(xì)胞及壞死，考慮腺癌。診刮病理：子宮內(nèi)膜樣腺癌，余檢查未見異常，遂于全麻醉下行筋膜外全子宮＋雙側(cè)附件切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃＋卵巢動靜脈高位結(jié)扎術(shù)，術(shù)中探查：子宮增大如孕2個(gè)月大小，雙側(cè)附件未見異常，右側(cè)盆腔淋巴結(jié)可見增大。

1．2方法

切除手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10％中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋及切片，采用HE及免疫組化EnVision法染色，光鏡下觀察。一抗SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER、PR、CD34、D240、HMB45、MelanA及Ki67，均購自福州邁新公司。根據(jù)免疫組化標(biāo)記不同，分別滴加相應(yīng)的一抗，選取已知陽性切片為陽性對照，以PBS代替一抗為陰性對照，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2．1眼觀

全切子宮＋雙側(cè)附件切除標(biāo)本：頸管內(nèi)見一灰白色腫物，大小35cm×33cm×08cm，切面灰白色，質(zhì)脆，肉眼觀察腫物似侵及淺肌層，距灰白色腫物15cm宮腔內(nèi)見一大小55cm×3cm×3cm腫物，質(zhì)脆，肉眼觀察腫物似侵及淺肌層，肌壁間未見明顯結(jié)節(jié)及出血點(diǎn)，雙側(cè)附件未見明顯病變。

2.2鏡檢

術(shù)后病理：子宮內(nèi)膜呈高－中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌改變。雙側(cè)盆腔檢出淋巴結(jié)34枚，其中3枚淋巴結(jié)可見病變（左側(cè)2枚面積分別為03cm×02cm、02cm×02cm，右側(cè)1枚面積為05cm×04cm）。盆腔淋巴結(jié)髓質(zhì)及近被膜處見多灶片狀分布的梭形細(xì)胞區(qū)，其向淋巴組織及淋巴結(jié)周邊呈浸潤性生長，與周圍組織邊界尚清晰。梭形細(xì)胞區(qū)內(nèi)見增生的瘤細(xì)胞，散在或束狀分布于血管結(jié)構(gòu)的周圍，細(xì)胞形態(tài)溫和，呈梭形、圓形、多角形及上皮樣，胞質(zhì)嗜酸性或透明狀，胞核圓形、卵圓形或短梭形，無明顯異型性，核分裂罕見。可形成竇樣不規(guī)則腔隙，內(nèi)襯以扁平內(nèi)皮細(xì)胞，偶見淋巴細(xì)胞灶分散在瘤細(xì)胞間，多為淋巴結(jié)殘骸。

2．3免疫表型

增生的LAM細(xì)胞表達(dá)SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗體；vimentin陽性，部分瘤細(xì)胞PR、ER（圖5）均陽性；腔隙內(nèi)襯細(xì)胞CD34和D240均陽性；上皮樣瘤細(xì)胞HMB45陽性，MelanA陰性，Ki67增殖指數(shù)較低（＜1％）。

2．4病理診斷

子宮內(nèi)膜高－中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌，盆腔淋巴結(jié)LAM。

2．5隨訪

患者子宮內(nèi)膜樣腺癌IIIA期合并盆腔淋巴結(jié)LAM，目前患者術(shù)后2個(gè)月，恢復(fù)尚可，已行子宮內(nèi)膜癌1個(gè)療程化療，有輕微脂肪肝，余全身檢查尚無異常發(fā)現(xiàn)，正在密切隨訪中。

3討論

LAM由VonTsosse于1937年首次報(bào)道；1966年Cornog和Enterline將其正式命名為肺淋巴管肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomyomatosis，PLAM）。2010年歐洲呼吸學(xué)會全球首部PLAM指南，我國對其認(rèn)識較晚，自1986年首次報(bào)道PLAM以來，近30年文獻(xiàn)報(bào)道僅有130余例［2］，肺外LAM則更是鮮有報(bào)道。目前認(rèn)為LAM來源于血管周細(xì)胞，分為散發(fā)LAM和遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)肺淋巴管肌瘤病兩種，一般以散發(fā)病例為主。本例屬于散發(fā)病例。

3．1臨床特點(diǎn)

LAM好發(fā)于育齡期女性，偶有男性發(fā)生的報(bào)道，成年女性散發(fā)LAM發(fā)病率約1／400000。LAM常見于肺部，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性氣胸、胸腔積液和乳糜性胸水等。CT示雙肺彌漫性薄壁囊性類圓形低密度影，病灶分布均勻，部分囊壁邊緣可見血管影。肺外LAM臨床極其罕見，多見于縱膈、盆腹膜后的器官或組織等，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大或能觸及包塊等，有時(shí)伴腹脹、惡心、乳糜腹水，近半數(shù)患者伴發(fā)血管平滑肌脂肪瘤，發(fā)生于腹部或盆腔者，CT示囊實(shí)性不規(guī)則軟組織腫塊，增強(qiáng)后實(shí)性部分明顯強(qiáng)化，囊性部分無強(qiáng)化，累及淋巴結(jié)者，可表現(xiàn)為腸系膜、縱膈、頸部、盆腔及腹股溝淋巴結(jié)廣泛腫大，本例患者因腹痛前來就診，術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜癌，術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，行淋巴結(jié)清掃時(shí)無意發(fā)現(xiàn)患有LAM，無血管平滑肌脂肪瘤表現(xiàn)，肺部檢查無異常，為原發(fā)性盆腔LAM。

3．2發(fā)生機(jī)制

目前，LAM病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)普遍觀點(diǎn)有以下幾種。（1）LAM與TSC1及TSC2基因突變有關(guān)，TSC1編碼錯(cuò)構(gòu)素，而TSC2編碼馬鈴薯球蛋白，此兩種蛋白發(fā)生交互作用，結(jié)合成TSC1／TSC2復(fù)合體，是小GTP酶Rheb蛋白的抑制劑。發(fā)生LAM時(shí)，LAM細(xì)胞內(nèi)TSC1／TSC2復(fù)合體功能喪失，刺激Rheb活化，從而影響哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）靶點(diǎn)失調(diào)，激活TSCRhebmTORS6K1／4EBP1信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長與增殖。（2）LAM發(fā)生與雌激素刺激有一定關(guān)系，Matsui等報(bào)道LAM細(xì)胞上的ER、PR分布存在異常，而LAM的患者使用外源性雌二醇治療不孕癥后導(dǎo)致LAM病情惡化，說明該病與雌激素刺激有一定關(guān)系。此患者表現(xiàn)為高－中分化子宮內(nèi)膜樣型腺癌，屬于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，為雌激素依賴型，大部分學(xué)者認(rèn)為雌激素長期持續(xù)刺激是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素之一，患者LMA中部分瘤細(xì)胞ER、PR均陽性，進(jìn)一步證實(shí)雌激素在LMA中有一定作用，但具體機(jī)制尚不明確。本例雖同時(shí)存在子宮內(nèi)膜癌和LMA，但致病因素卻相同。另外，患者多年不孕，且合并糖尿病及高血壓，與雌激素長期失調(diào)可能也存在一定關(guān)系。（3）LAM細(xì)胞通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)LAM中網(wǎng)絡(luò)的形成，細(xì)胞外基質(zhì)在維持細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能完整性方面發(fā)揮重要作用。其主要成分為Ⅳ／Ⅶ型膠原、層粘連蛋白、蛋白聚糖等；其中，Ⅳ型膠原有六種α鏈。有研究者證實(shí)PLAM中Ⅳ型膠原中的α5減少或者缺失，因此諸如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）等一些降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白可能在該過程中起一定作用，有文獻(xiàn)報(bào)道LAM中血清MMP9表達(dá)升高，且MMP的抑制劑TIMP3有所減少，在PLAM中會導(dǎo)致局部的蛋白水解酶和抑制蛋白酶的不平衡，使基膜的結(jié)構(gòu)破壞，從而形成腔隙樣或囊性結(jié)構(gòu)。推測此過程與瘤細(xì)胞遷徙和轉(zhuǎn)移可能存在一定關(guān)系，但是在肺外LAM中此機(jī)制仍然有待明確。

3．3病理特征

PLAM中肺泡破裂常形成多囊性改變，腫瘤細(xì)胞呈小巢狀或小簇狀分布于囊腔的邊緣或沿血管、淋巴管及細(xì)支氣管分布。盆腔淋巴結(jié)LAM中增生的細(xì)胞散在或束狀分布于血管結(jié)構(gòu)的周圍，增生的LAM細(xì)胞之間有時(shí)可見淋巴細(xì)胞聚集灶。雖然發(fā)生部位有所不同，但總體來說LAM鏡下有兩種形態(tài)，一種為梭形肌纖維母細(xì)胞樣，可表達(dá)SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗體；另一種為多邊樣上皮樣特征，除表達(dá)肌源性抗體外，還可以表達(dá)HMB45，HMB45是惡性黑色素瘤特異的標(biāo)記之一，此外還可以在血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細(xì)胞瘤的細(xì)胞中表達(dá)，超微結(jié)構(gòu)表明這些細(xì)胞由血管周細(xì)胞的前體衍變而來，從而更加證實(shí)包括LMA在內(nèi)的上述疾病均屬血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤。HMB45在該病發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不清楚，眾多研究認(rèn)為其為特征性病變，具有診斷意義，僅有較少病例中HMB45呈陰性。

3．4鑒別診斷

LAM好發(fā)于肺部，原發(fā)于肺外者臨床罕見，患者常無明顯癥狀，有時(shí)因其他疾病進(jìn)行診治時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)，因此肺外LAM極易漏診和誤診，需與以下腫瘤鑒別。（1）血管平滑肌脂肪瘤：腫瘤內(nèi)見不同比例的厚壁肌性血管、增生的平滑肌樣細(xì)胞和成熟脂肪組織，雖然免疫組化標(biāo)記HMB45及肌源性標(biāo)記均陽性，但血管平滑肌脂肪瘤中成熟脂肪細(xì)胞可以表達(dá)S100，大多數(shù)肌細(xì)胞及少數(shù)脂肪細(xì)胞有時(shí)可以表達(dá)CD117，另外形態(tài)上一般不形成腔隙樣結(jié)構(gòu)，且厚壁血管及脂肪成分為LAM不具有的。（2）淋巴管瘤：可見大小不等相互吻合的囊腔，壁薄，內(nèi)襯單層扁平上皮細(xì)胞，腔內(nèi)充滿蛋白性液體，可見淡染的淋巴液和淋巴細(xì)胞，有時(shí)腔隙周圍可見不完整平滑肌組織，但是免疫組化標(biāo)記HMB45呈陰性。（3）多囊性間皮瘤：大小不等的薄壁囊腔，囊壁內(nèi)襯細(xì)胞間皮和角蛋白標(biāo)記均陽性，而LAM的囊腔內(nèi)襯上皮CD34和D240均陽性。（4）孤立性纖維性腫瘤：由圓形或梭形細(xì)胞構(gòu)成，胞質(zhì)密集，界限不清，富于血管，血管形成“鹿角狀”，管腔大小不一，一般CD34、CD99及BCL2均陽性。（5）平滑肌肉瘤：瘤細(xì)胞一般具有明顯的異型性，核分裂易見，細(xì)胞增殖活性高，多有壞死，梭形細(xì)胞不一定圍繞血管排列，且瘤細(xì)胞HMB45呈陰性。

3．5預(yù)后及治療

雖然LMA瘤細(xì)胞一般無明顯異型性，核分裂罕見，Ki67增殖指數(shù)較低（＜1％），形態(tài)表現(xiàn)為良性病變，但LAM呈進(jìn)行性、持續(xù)性病程，瘤細(xì)胞可遷徙并轉(zhuǎn)移，形成新的病灶，故肺部LAM患者預(yù)后較差，自然病程一般為8～10年，死亡原因主要是呼吸衰竭、頑固性乳糜胸水、腹水引起的全身臟器衰竭。放、化療及糖皮質(zhì)激素治療均無效，黃體酮治療和卵巢切除可不同程度緩解癥狀，最終需進(jìn)行肺移植。散發(fā)于肺外的LAM一般局部切除后預(yù)后較好，但有學(xué)者指出部分肺外LAM在發(fā)病1～2年可發(fā)展為PLAM。

近年來，LAM作為低度惡性腫瘤的觀點(diǎn)逐步被國外廣大呼吸科及腫瘤科專家接受。目前，LAM缺乏有效的治療方法，既往臨床主要采用細(xì)胞毒素劑、皮質(zhì)甾類、抗雌激素進(jìn)行治療，減緩病程進(jìn)展速度，但其長期療效尚不能肯定。隨著對LAM分子發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步揭示，MMP抑制劑多西環(huán)素、mTOR抑制劑、西羅莫司等分子靶向藥物被認(rèn)為具有潛在的治療價(jià)值，是目前的研究熱點(diǎn)。子宮內(nèi)膜樣腺癌合并盆腔原發(fā)淋巴結(jié)LAM臨床較為罕見，通過觀察其臨床資料、病理特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為進(jìn)一步分析LAM的機(jī)制及治療提供重要價(jià)值。

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作者：朱琳1；周莉1；秦東瑞1；遲亞松2；馬廣貞1