淋巴結移植治療肢體淋巴水腫的研究范文

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【摘要】目的綜述血管化淋巴結移植治療肢體淋巴水腫的動物及臨床研究進展。方法廣泛查閱近年來國內外有關血管化淋巴結移植治療肢體淋巴水腫的相關研究文獻，進行分析總結。結果動物實驗提示，與無血管吻合的淋巴結移植相比，血管化淋巴結組織移植可提高淋巴結成活率，有效減輕肢體淋巴水腫。虹吸假說和淋巴結泵假說是淋巴結移植治療淋巴水腫機制的兩種主要假說，但目前均缺少確切的證據證實。臨床研究提示，血管化淋巴結組織移植可顯著降低患肢水腫程度，但研究隨訪時間較短，因遠期存在淋巴水腫復發風險，所以該術式療效有待長期、大規模臨床研究進一步驗證。結論血管化淋巴結組織移植可以有效緩解淋巴水腫癥狀，但其有效性及機制仍需要進一步研究。

【關鍵詞】淋巴水腫；血管化淋巴結移植；動物實驗；臨床試驗

淋巴水腫是一種慢性進展性疾病，首先表現為淋巴回流不暢，可由淋巴系統先天結構異常、創傷以及寄生蟲等原因引起。富含蛋白質的淋巴液在組織中異常堆積，繼發一系列復雜的炎性反應，引起淋巴管瘀滯、周圍組織變厚及纖維化，最終導致皮膚增厚，肢體周徑增加，從而影響肢體外觀及功能[1]。直至目前，淋巴水腫的治療仍在探索階段，各種治療措施尚存爭議。血管化淋巴結移植作為一項新的治療淋巴水腫方法，是將淋巴結及其滋養血管以組織瓣形式轉移到存在淋巴水腫的肢體上，以重建淋巴回流通路。目前研究顯示血管化淋巴結移植可以有效緩解淋巴水腫癥狀，但對其作用機制尚存爭議。現將血管化淋巴結移植治療的動物實驗及臨床研究進展綜述如下。

1血管化淋巴結移植的動物研究

1928年，Jaffe和Richter開始嘗試在荷蘭鼠模型上進行不吻合血管的淋巴結移植[2]，此后多個中心也進行了不吻合血管的淋巴結或淋巴結碎片移植的動物研究。在這些研究中，只有少部分淋巴結能完全成活，大部分淋巴結移植后會逐漸喪失原有的組織結構，但也能起到一定的促淋巴回流作用[3-6]。半個多世紀后，隨著吻合血管的游離組織移植興起，Shesol等[7]在大鼠模型上成功進行了吻合血管的淋巴結移植，術后所有淋巴結均成活，并保留了原有的組織結構和功能，揭示了保留并吻合移植淋巴結滋養血管的重要性。同時，他們還發現受區微環境變化會顯著影響淋巴結成活，在淋巴結清掃術后2～7d進行淋巴結移植，其成活率顯著低于術后即刻移植。據此，研究者提出開放的淋巴管系統可能是促進移植淋巴結成活的另一重要因素，但該結論尚需進一步驗證。Chen等[8]觀察了血管化淋巴結移植對犬后肢慢性淋巴水腫的治療效果。術后3～6個月水腫后肢周徑較術前明顯縮小，但未恢復至正常周徑，同時移植淋巴結成活并維持原有組織形態。術后淋巴管造影顯示術區存在自發的淋巴管路再通，淋巴顯影提示淋巴結和肝臟均有顯影劑攝取。這些結果初步證實通過血管化淋巴結移植可重建自足部至靜脈系統的淋巴通路。Tobbia等[9]基于綿羊淋巴水腫模型，對不吻合血管的淋巴結移植和血管化淋巴結移植后的淋巴回流功能進行比較，發現術后8～12周血管化淋巴結移植組的淋巴回流功能顯著優于不吻合血管組。VEGF-C是淋巴管新生的主要調節因子[10]，其在淋巴水腫治療中的作用引起了學者廣泛關注。動物實驗證實，血管化淋巴結移植聯合VEGF-C可促進淋巴結周圍淋巴管新生，從而增強淋巴結的引流功能[11-12]。體外脂肪干細胞與淋巴內皮細胞共培養可促進淋巴管內皮增殖和成管，促進淋巴因子的分泌[13]。Hayashida等[14]基于小鼠后肢淋巴水腫模型的研究顯示，與單純血管化淋巴結移植比較，血管化淋巴結移植聯合脂肪干細胞移植能顯著減輕肢體淋巴水腫，重建淋巴回流功能。但是以上研究中采用的聯合療法都存在促進腫瘤細胞增殖轉移的潛在風險，因而在腫瘤患者中需謹慎使用[15-16]。

2血管化淋巴結移植的機制探討

目前，對血管化淋巴結移植治療淋巴水腫的機制主要有兩種假說，即虹吸假說和淋巴結泵假說[17]。

2.1虹吸假說

虹吸假說由Honkonen等[11]提出，他們認為移植的淋巴結連接被破壞的淋巴通路遠近端的淋巴管，起到虹吸和引流的作用。這種假說成立的前提是移植淋巴結與受區淋巴管之間可以自發形成連接再通，重塑移植淋巴結的輸入與輸出淋巴管。Suami等[16]以犬前肢為模型，觀察到在腋窩血管化淋巴結移植后，移植淋巴結和同側乳內淋巴結之間形成了新的側支交通，但也發現新生的淋巴通路與腋窩原有的淋巴回路結構不相同。他們認為淋巴管可以“感知”周圍淋巴結的位置，并向淋巴結生長，但淋巴結如何影響淋巴管的生長仍存爭議。部分學者認為淋巴結能夠分泌內生型VEGF-C，從而促進淋巴管生長，但尚未得到證實[10,18]。虹吸假說的另一個爭議在于，進展期的淋巴水腫其毛細淋巴管擴張、集合淋巴管功能退化，此時即使重建了淋巴管-淋巴結通路，也難以建立有效的淋巴回流，這與臨床觀察不符。

2.2淋巴結泵假說

淋巴結泵假說是指移植淋巴結能夠吸收周圍組織淋巴液，并將回流的淋巴液通過淋巴結內固有的淋巴-靜脈交通結構“泵”入靜脈通路，在淋巴回流通路中起到類似“泵”的作用[19-21]。Cheng等[19]在淋巴結皮瓣邊緣注射吲哚菁綠（indocyaninegreen，ICG）造影劑后立刻進行熒光顯影，觀察到顯影劑出現在移植淋巴結靜脈中，隨后又出現在受區的靜脈中，并據此提出了淋巴結泵理論，但未能解釋淋巴結如何吸收ICG，又如何將造影劑“泵”入靜脈。此后，Aschen等[18]在小鼠急性淋巴水腫模型中觀察到了大量受區淋巴管向移植淋巴結生長，受區淋巴管與移植物淋巴管之間存在自發的淋巴管吻合，且淋巴結內新生的淋巴管與毛細血管后微靜脈十分接近，這一發現進一步印證了淋巴結內存在淋巴管與靜脈的交通。在Ito等[22]的實驗中，為了排除注射壓力對ICG吸收造成的影響，將包含淋巴結的腹股溝皮瓣與不包含腹股溝的腹部皮瓣浸沒于ICG和不同濃度的蛋白的混合溶液中，發現在適當的蛋白濃度下，包含淋巴結的腹股溝皮瓣靜脈會出現ICG顯影，而不包含淋巴結的腹部皮瓣則完全不顯影。這說明淋巴結的存在對淋巴回流至關重要，他們認為在Starling力的驅動下，淋巴結內毛細淋巴管末端與毛細血管后微靜脈之間發生了蛋白和水分子的轉運，從而將淋巴液回流入靜脈。近年來對淋巴結泵理論的研究正不斷完善，但目前仍然缺少確切的證據，需要進一步研究。

3血管化淋巴結移植的臨床研究

3.1臨床療效分析

1982年，Coldius等[23]首次報道了血管化淋巴結移植的臨床應用。之后，Becker等[24]采用該術式治療了24例難治性乳腺癌術后繼發上肢淋巴水腫患者，他們對患者腹股溝區帶血管的淋巴結進行分離切取，并以吻合血管的組織瓣形式移植到患側腋窩，術后10例患者上肢周徑恢復正常，12例患者上肢周徑雖未恢復正常，但較術前顯著下降，剩余2例患者上肢周徑較術前無改善。Lin等[21]將攜帶淋巴結的腹股溝皮瓣轉移至腕部治療13例上肢淋巴水腫患者，術后92%患者上肢周徑較術前顯著減小，淋巴顯像示蹤劑顯影速度較術前增快，提示上肢淋巴回流功能改善。在Lin等的基礎上，Saaristo等[25]提出對乳腺癌術后繼發上肢淋巴水腫的患者，可將血管化淋巴結移植與二期自體組織乳房再造相結合，同時吻合兩組血管蒂。Saaristo等對9例患者進行了上述手術，術后6個月7例患者上肢周徑較術前減小，3例患者可以停止物理治療。隨后，Nguyen等[26]提出了一種系統化的皮瓣設計流程，以指導腹部游離皮瓣乳房再造聯合血管化淋巴結移植過程中供受區血管、皮瓣切口等的選擇。Nguyen等將這一設計流程用于29例患者治療中，結果顯示79%患者術后淋巴水腫癥狀明顯改善。但是，以上臨床研究隨訪時間均較短，僅6～11個月。理論上，當淋巴回流的負荷大于淋巴管輸送能力時，就可能發生淋巴水腫，因此遠期有淋巴水腫復發可能。近期，Ciudad等[27]報道了1例應用下頜血管化淋巴結移植治療宮頸癌術后下肢淋巴水腫的病例，術后6個月患者上肢周徑較術前顯著減小，蜂窩織炎的進展也得到控制，但術后1年水腫再次出現進展，提示術后早期緩解的淋巴水腫仍有遠期復發的可能。因此在評估血管化淋巴結的治療效果時，遠期隨訪的結果更具參考價值。

3.2供區選擇

腹股溝區由于解剖相對固定，術后瘢痕隱蔽，還可以聯合腹部皮瓣進行乳房再造，成為目前最常用的血管化淋巴結移植供區，臨床主要選擇以旋髂淺動脈或下腹壁動脈為血管蒂的腹股溝上外側表淺淋巴結群。一般認為腹股溝上外側表淺淋巴結群引流的主要是下腹壁、下背部以及臀部的淋巴液，而回流下肢的淋巴結主要位于股動脈和大隱靜脈交界以下[28-29]，但腹股溝區的解剖結構存在變異或者個體差異。Vignes等[30]報道了2例移植腹股溝區淋巴結引起的下肢繼發性淋巴水腫。Sulo等[31]對29例血管化淋巴結移植術后患者進行了11～84個月的隨訪，盡管隨訪期間無患者出現供區繼發淋巴水腫，但體積測量和淋巴顯影均提示供區淋巴管回流功能輕微損傷。為了盡可能地保護供區淋巴系統功能，Dayan等[32]提出將反向淋巴制圖應用于供區淋巴結切取，通過在下腹壁注射ICG造影，下肢注射放射性元素锝，術中雙重淋巴顯影以區分用于移植的淋巴結及需要保留的淋巴結，但這一技術的有效性仍需進一步探索。除腹股溝區外，下頜、鎖骨上、腋窩也是常見的血管化淋巴結供區。腋窩淋巴結切取的一大弊端為存在繼發淋巴水腫的風險，另一方面，乳腺癌患者對側腋窩淋巴結復發轉移的概率達3.6%～6%[33]，因而腫瘤患者選擇對側腋窩淋巴結作為供區時需謹慎。下頜淋巴結移植雖然避免了供區醫源性淋巴水腫，但有損傷下頜緣神經的風險，且手術切口瘢痕較明顯，對美觀影響較大[34]。Chang[35]進行了100例鎖骨上淋巴結皮瓣移植治療四肢淋巴水腫的前瞻性研究，術后未發現供區繼發淋巴水腫，供區及皮瓣相關并發癥發生均較少。同時鎖骨上瘢痕相對較隱蔽，是目前較理想的淋巴結供區。早在1990年O’Brien等[36]就嘗試采用網膜淋巴結移植治療淋巴水腫，但由于存在需要開腹手術、術后移植淋巴結容易纖維化失去功能等問題，一直沒有得到臨床廣泛應用。近年來，學者們發現體表淋巴結移植容易帶來供區淋巴水腫問題后，網膜淋巴結移植再次得到重視。借助腹腔鏡技術，Nguyen等[37]提出微創血管化網膜淋巴結游離移植治療四肢淋巴水腫，避免了開腹手術所帶來的供區并發癥。并臨床應用治療42例患者，術后83%患者癥狀改善，但1例術后出現胰腺炎。網膜淋巴結移植理論上無供區繼發淋巴水腫風險，但腹腔內手術仍存在腸梗阻、胰腺炎等嚴重并發癥的風險，其應用價值及安全性仍然需要進一步探索。

3.3受區選擇

目前最常用的淋巴結移植受區是肢體近端，即腋窩或腹股溝。在肢體近端移植淋巴結從解剖上能夠還原淋巴回流通路，但對于腫瘤切除術后接受局部放療的患者，肢體近端的組織瘢痕化，尋找適合吻合的血管難度較大，而肢體遠端，即腕部或踝部的組織損傷相對較小，吻合難度較低。根據現有的研究[21,25]，遠端或近端淋巴結移植均能起到改善淋巴水腫的作用，目前尚無研究比較兩者效能高低。

4總結

淋巴水腫作為一種常見的慢性疾病，不僅給患者帶來疼痛等不適癥狀，而且嚴重影響患肢功能。傳統治療方式包括綜合抗淋巴瘀滯治療、脂肪抽吸、病變組織切除等，存在費用高、療效差、易復發等缺點。血管化淋巴結移植作為一種新的治療方式，可以較大程度上重建生理性淋巴管網絡，從而疏通淋巴管，緩解淋巴水腫。近年來，關于血管化淋巴結移植治療機制的研究得到了較大進展，但缺少確切證據，故存在爭議。同時，有關血管化淋巴結移植療效的臨床研究以回顧性的病例系列居多，病例數量較少、隨訪時間較短。因此，血管化淋巴結移植對治療淋巴水腫的療效尚需通過大樣本、對照研究驗證。

作者：錢幼蕾；楊鍇；穆籣 單位：北京大學人民醫院醫療美容與整形外科