臨床藥師腫瘤治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)范文

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腫瘤溶解綜合征（Tumorlysissyndrome，TLS）是腫瘤細(xì)胞快速溶解后細(xì)胞內(nèi)各種電解質(zhì)離子、核酸和蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物大量、突然釋放入血并超過機(jī)體的自身穩(wěn)定機(jī)制所引起的代謝紊亂綜合征，其特征為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常和急性腎功能衰竭[1]。TLS最多見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在實(shí)體瘤中TLS較少見[2]。由于TLS發(fā)生后的病死率較高，盡早發(fā)現(xiàn)尤為重要。在發(fā)現(xiàn)TLS時(shí)給予盡早治療，會(huì)改善治療的結(jié)果。在評(píng)估發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行治療后，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行血液學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，如24h尿量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、血尿素氮、鈉、鉀、鈣、磷、乳酸脫氫酶和尿酸水平，每4～6h1次，持續(xù)48～72h[3]，并持續(xù)心電監(jiān)護(hù)直到治療結(jié)束。筆者自2008年起從事臨床藥師工作并參與臨床查房，主要對(duì)心血管科和腫瘤科復(fù)雜、疑難病例進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，現(xiàn)結(jié)合腫瘤科1例小腸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后經(jīng)常規(guī)預(yù)防、減量藥物化療后仍出現(xiàn)TLS的患者，分析腫瘤專業(yè)臨床藥師及時(shí)了解患者的用藥情況、為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要性。

1典型病例

患者戴某，女性，49歲，身高158cm，體質(zhì)量51kg，2011年3月初無明顯誘因出現(xiàn)上腹飽脹，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院按照“胃病”治療，4月初患者病情加重，出現(xiàn)腹部痙攣性疼痛，無發(fā)熱。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“腸梗阻”，并行“探查術(shù)”，術(shù)后組織切片經(jīng)省人民醫(yī)院會(huì)診診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。遂轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院化療（具體不詳），并給予小劑量強(qiáng)的松。為求進(jìn)一步診治，于2011年4月18日到南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。患者平素健康，否認(rèn)其他疾病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。發(fā)病以來體重下降約5kg。體格檢查：體溫37.4℃；脈搏100次/min；呼吸20次/min；血壓119/83mmHg（1mmHg＝133.322Pa）。全身皮膚及黏膜無黃染，頸部及腹股溝可捫及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)，最大直徑1cm，質(zhì)軟，可移動(dòng)。雙肺呼吸動(dòng)度一致，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及音。心率100次/min，心音正常，心律齊。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及腫大。病例切片示：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，侵犯全層。LCA（+）、CD20（++）、CD3（－）、CD742（+）、Ki67（+80％）、MUM1（+）、CD5（－）、CyclinD1（－）、CK（－）。臨床診斷：小腸彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后。

2治療過程

患者入院第1天，即給予普食飲食，此后完善各項(xiàng)檢查，4月19日血常規(guī)示：白細(xì)胞（WBC）9.3×109•L－1，紅細(xì)胞（RBC）4.42×1012•L－1，血紅蛋白（Hbg）117g•L－1，血小板（PLT）378×109•L－1。血生化示：天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）55U•L－1，血肌酐（Cr）157μmol•L－1，血糖2.1mmol•L－1。大便常規(guī)：隱血試驗(yàn)（+）。4月19日行胸腹CT及骨穿明確診斷為小腸彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤ⅣA期。考慮患者可能腫瘤負(fù)荷大，于4月20日給予小劑量長(zhǎng)春新堿1mg、環(huán)磷酰胺400mg靜脈推注，同時(shí)給予強(qiáng)的松片10mg，每日3次口服減瘤治療；并增加補(bǔ)液量，增加患者尿量，給予別嘌呤醇抑制尿酸生成。4月21日行骨髓穿刺未見淋巴瘤浸潤(rùn)。4月22日血生化示：血尿素氮（BUN）28.1mmol•L－1，Cr314μmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸464mmol•L－1。動(dòng)脈血?dú)馐荆簆H7.279，實(shí)際碳酸氫根（HCO3-act）11.4mmol•L－1。結(jié)合患者血生化及動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果，患者發(fā)生TLS，遂立即給予加強(qiáng)補(bǔ)液、碳酸氫鈉堿化尿液、呋塞米利尿治療，同時(shí)進(jìn)行血液透析，4月26日血生化示：BUN13.1mmol•L－1，Cr288μmmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸392mmol•L－1。繼續(xù)給予血透、補(bǔ)液、呋塞米等對(duì)癥支持治療。5月1日行腎功能電解質(zhì)檢查示：Cr122μmmol•L－1，K+3.1mmol•L－1。患者經(jīng)血液透析治療后尿素氮、Cr逐漸恢復(fù)正常。

3藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)

TLS常發(fā)生于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速的惡性腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道[4～6]以惡性淋巴瘤最為常見，也可見發(fā)生于白血病。TLS的發(fā)生取決于腫瘤溶解的速度與腎臟的功能。TLS的促發(fā)因素很多，凡能引起腫瘤細(xì)胞破壞的各種因素均有促發(fā)TLS的可能，最多發(fā)生于細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤治療時(shí)，化療是促發(fā)TLS的首要因素[7]。TLS易發(fā)生于年輕人，一般認(rèn)為腫瘤負(fù)荷重，化療前血尿酸水平高、血乳酸脫氫酶（LDH）高、存在脫水和酸性尿等為高危因素。故臨床藥師應(yīng)主要針對(duì)化療藥物以及發(fā)生TLS后的癥狀做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.1對(duì)化療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

目前大多數(shù)化療藥物是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而清除腫瘤細(xì)胞的，常用的化療藥物如烷化劑、蒽環(huán)類、抗代謝類以及激素類等都可引起細(xì)胞凋亡。當(dāng)腫瘤細(xì)胞高度敏感或藥物濃度超過一定程度時(shí)，就會(huì)引起大量細(xì)胞死亡，其代謝產(chǎn)物和細(xì)胞內(nèi)有機(jī)物質(zhì)進(jìn)入血流，引起明顯的代謝和電解質(zhì)紊亂，尿酸、磷酸鹽、戊糖和β-氨基丁酸在血中濃度急劇增高。大量細(xì)胞崩解，細(xì)胞內(nèi)的鉀大量釋放入血液中，引起血鉀增高，嚴(yán)重的還會(huì)引起腎功能不全，最終導(dǎo)致TLS的發(fā)生[1]。臨床藥師在治療期間須對(duì)血常規(guī)、肝功能和電解質(zhì)等進(jìn)行密切關(guān)注，及早發(fā)現(xiàn)并糾正代謝紊亂，尤其是腫瘤負(fù)荷重的患者一定要警惕TLS的發(fā)生。本例非霍杰金淋巴瘤（NHL）用CHOP（長(zhǎng)春新堿、吡柔比星、潑尼松、環(huán)磷酰胺）方案治療，治療前對(duì)TLS的發(fā)生進(jìn)行常規(guī)預(yù)防，并常規(guī)行血尿常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、胸片、心電圖等檢查。由于當(dāng)天發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)TLS現(xiàn)象，未給予注射吡柔比星。長(zhǎng)春新堿主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期，還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。環(huán)磷酰胺與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能。本例治療方案中由于考慮患者腫瘤負(fù)荷，給予化療藥物減量治療，但是仍發(fā)生了TLS。本例中化療藥物（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺）是靜脈推注，護(hù)士在具體操作中不易掌握緩慢推注的速度，故臨床藥師建議采用靜脈沖入（加入20～30mL生理鹽水中）方式給藥。

3.2對(duì)高鉀血癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

高血鉀是TLS最常見病理生理變化，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者生命體征及意識(shí)的改變，注意有無出現(xiàn)全身無力、手足麻木、表情淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、肌肉酸痛、心跳慢弱、心律不齊等高血鉀表現(xiàn)，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)。臨床藥師要做好以下幾個(gè)方面的監(jiān)護(hù)。

3.2.1禁鉀。嚴(yán)格控制鉀的攝入，包括含鉀的藥物、食物、飲料等，禁用庫(kù)存血。

3.2.2抗鉀。鈣劑對(duì)抗鉀對(duì)心肌的抑制作用，對(duì)高鉀抑制心肌者可用10％葡萄糖酸鈣或5％氯化鈣靜脈注射，注意速度要慢。

3.2.3轉(zhuǎn)鉀。應(yīng)用葡萄糖胰島素促進(jìn)糖原合成或應(yīng)用復(fù)方氨基酸促進(jìn)蛋白質(zhì)合成都可以帶鉀入細(xì)胞內(nèi)；也可用堿化液使細(xì)胞外液堿化，鉀轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)而暫時(shí)緩解高血鉀。但化療患者常有食欲減退，如果輸入大量胰島素，極易出現(xiàn)低血糖，應(yīng)加強(qiáng)觀察。如出現(xiàn)心慌、出冷汗、面色蒼白等癥狀應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整胰島素用量，并及時(shí)處理[8]。

3.2.4排鉀。排鉀是最有效的方法是透析治療，如果上述方法欠佳者可以考慮。

3.3對(duì)高尿酸血癥及急性腎功能不全的用藥監(jiān)護(hù)

高尿酸血癥是由于化療后腫瘤細(xì)胞破壞釋放出黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸等使血尿酸生成增加，這些物質(zhì)需要經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)排出量過大而超過其溶解度時(shí)，在腎小管和收集管中就會(huì)有黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸鹽結(jié)晶出現(xiàn)，導(dǎo)致尿少或無尿。治療原則是水化、堿化尿液。在水化、堿化尿液過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及酸堿平衡狀態(tài)，防止酸堿平衡紊亂。避免使用氨基糖苷類、兩性霉素B、造影劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及保鉀利尿劑等。本例患者采取血液透析后，患者腎功能情況好轉(zhuǎn)，血生化示：AST35U•L－1，Cr82μmol•L－1，BUN6.1mmol•L－1，尿酸243mmol•L－1，臨床藥師應(yīng)繼續(xù)觀測(cè)上述各項(xiàng)指標(biāo)，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.4對(duì)高磷血癥和低鈣血癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

高磷血癥可使尿中磷酸鹽排出增多，尿液可呈現(xiàn)混濁，引起磷酸鹽性腎病和繼發(fā)性低鈣血癥。而低鈣可出現(xiàn)惡心、嘔吐、手足抽搐等表現(xiàn)，此時(shí)可予10％葡萄糖酸鈣20mL加10％葡萄糖100mL緩慢靜脈滴注或緩慢靜脈推注，癥狀很快緩解。高磷血癥患者應(yīng)禁食含磷高的食物。4討論常見的預(yù)防和治療手段包括水化、堿化、降低尿酸、血透和糾正電解質(zhì)等措施[9]。故對(duì)有高危因素的患者予以水化、別嘌呤醇、利尿、堿化和糾正水電解質(zhì)紊亂。對(duì)腫瘤倍增時(shí)間短、體積大的患者，可藥物誘導(dǎo)治療，使腫瘤逐漸消退，如應(yīng)用小劑量潑尼松、環(huán)磷酰胺等。一旦診斷為TLS，馬上增加輸液量達(dá)3000～5000mL•d－1（生理鹽水或復(fù)方氯化鈉等），酌情應(yīng)用利尿藥，使出入水量平衡，防止心力衰竭，注意堿化尿液，維持尿pH值6.5～7.0，高血鉀者立即給予10％葡萄糖注射液和胰島素，同時(shí)給予鈣劑、硫酸鎂等治療。對(duì)于高尿酸血癥的患者除使用別嘌呤醇外，可以予以拉布立酶溶解尿酸，其產(chǎn)物尿囊素更易溶解于尿中。臨床應(yīng)用的尿酸氧化酶有2種：非重組尿酸酶和重組尿酸酶，兩者在預(yù)防和治療TLS患者的高尿酸血癥方面的療效優(yōu)于別嘌呤醇[2]。此外，加用復(fù)方丹參注射液改善血液循環(huán)，加速排泄。其丹參中的丹參酮能改善因腎損害所致的腎素和血漿容量失調(diào)，緩解因腎素增加所致的腎小球阻力增大、細(xì)胞淤滯、腎臟血流量減少等連鎖反應(yīng)，有利于增加腎血流量，從而起到保護(hù)腎功能的作用[10]。

總之，對(duì)于TLS的高危人群，臨床藥師從患者入院就應(yīng)以積極的態(tài)度參與到藥物治療中，迅速檢索相關(guān)疾病資料，詳細(xì)詢問患者用藥史，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂藥物治療方案，積極推動(dòng)藥物治療方案監(jiān)護(hù)的實(shí)施。化療藥物有別于其他藥物，其特點(diǎn)是毒性大且價(jià)格昂貴，因此以合理的費(fèi)用提供優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)對(duì)患者來說更有意義[11]。腫瘤專業(yè)臨床藥師深入臨床時(shí)，一定要及時(shí)了解腫瘤患者的用藥情況，根據(jù)患者的實(shí)際情況，具體分析用藥情況[12]，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并解決問題，為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。