甲型H1N1流感發(fā)病機(jī)制與治療范文
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【摘要】近年來甲型流感頻發(fā)且范圍廣危害大，其發(fā)病機(jī)制及治療手段也備受關(guān)注。研究其發(fā)病機(jī)制對于流感的預(yù)防和治療意義重大。本文將就甲型h1n1流感病毒的形態(tài)結(jié)構(gòu)、致病機(jī)理以及治療藥物等方面做一綜述。
【關(guān)鍵詞】甲型H1N1流感病毒;致病機(jī)理;機(jī)體損傷;治療效果
流感是流感病毒引起的急性發(fā)熱性呼吸道傳染病，臨床主要表現(xiàn)為全身癥狀重而呼吸道癥狀輕，這和常見的感冒有著明顯區(qū)別。流感傳染性較強(qiáng)，主要集中在兒童、老人等抵抗力下降的群體，病程通常為3～4d，常為自限性的病程，但在很多時(shí)候也可以因?yàn)椴《镜脑隗w內(nèi)的播散或者是導(dǎo)致原有疾病病情的惡化而引起呼吸、循環(huán)、中樞系統(tǒng)的病變從而導(dǎo)致重癥病例［1］。流感病毒因其病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白的不同可以分為多種血清型，最常見的血清型為甲型，也是平常所說的甲型流感。本文將主要分析甲型流感的致病機(jī)制和常見的治療方法，為后來的研究者更好的理解此病提供幫助。
1.1流感病毒的介紹
流感病毒是正黏病毒科RNA病毒，有囊膜結(jié)構(gòu)。囊膜上存在放射狀排列的糖蛋白，包括紅細(xì)胞血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)和基質(zhì)蛋白M2。依據(jù)病毒核蛋白的抗原性不同可將流感病毒劃分為甲、乙、丙三個(gè)血清型。HA因可以使紅細(xì)胞凝集，從而被命名為紅細(xì)胞凝集素，其可以幫助病毒識別靶細(xì)胞表面受體并與之特異性的相結(jié)合，從而幫助病毒入侵機(jī)體，HA決定了病毒的致命力和宿主的種類，同時(shí)它可以誘導(dǎo)血清產(chǎn)生針對病毒的中和抗體［2］。神經(jīng)氨酸酶(NA)可以分解呼吸道粘液中的神經(jīng)氨酸，防止病毒的失活并且提高病毒的活力。此外NA還可以特異性的識別唾液酸受體，從而破壞宿主細(xì)胞膜上的病毒受體，幫助病毒釋放離開宿主細(xì)胞，促進(jìn)病毒的播散。和HA一樣，NA也可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。基質(zhì)蛋白M2主要在病毒的裝配、啟動病毒的脫殼中起著主要的作用，它可以通過調(diào)節(jié)高爾基體內(nèi)的PH值，幫助病毒顆粒維持其特定的形態(tài)［3］。
1.2流感病毒的復(fù)制與擴(kuò)散
流感病毒經(jīng)過飛沫傳播進(jìn)入人體之后，病毒通過HA特異性的識別呼吸道的粘膜上皮細(xì)胞并與之結(jié)合，然后通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，釋放病毒RNA，利用宿主細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等細(xì)胞器合成病毒蛋白，并在宿主細(xì)胞內(nèi)完成蛋白的裝配過程，在NA的作用下，最后以出芽的形式釋放到細(xì)胞外。在此過程中病毒的復(fù)制會干擾甚至阻斷宿主細(xì)胞本身蛋白的合成，引起宿主細(xì)胞的凋亡。同時(shí)HA和NA引起的免疫應(yīng)答會導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生多種保護(hù)反應(yīng)來抑制病毒的復(fù)制，包括多種趨化因子和炎癥因子的釋放以及激活，炎癥細(xì)胞的聚集、細(xì)胞免疫途徑激活，最終將導(dǎo)致病毒感染的被控制、癥狀逐漸好轉(zhuǎn)或者是病毒免于機(jī)體的保護(hù)反應(yīng)而不斷的播散。
1.3致病機(jī)理
1.3.1高細(xì)胞因子血癥鮑琳琳等通過檢測感染甲流病毒患上肺炎的小鼠血清發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠血清中IL-6、IFN-γ、TNF-α水平明顯升高，而IL-2明顯降低，這意味著在甲流感染的過程中這些細(xì)胞因子作為一種炎癥介質(zhì)發(fā)揮著重要的作用，IL-6、IFN-γ、TNF-α之間相互誘導(dǎo)相互協(xié)同，共同參與并促進(jìn)了甲型流感病毒的感染過程，IL-2作為一種重要的細(xì)胞免疫過程的細(xì)胞因子，可以通過刺激T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子刺激CTL等細(xì)胞的功能來發(fā)揮抗病毒的作用，而在流感感染過程中發(fā)現(xiàn)IL-2的降低，提示了在感染過程中細(xì)胞免疫功能可能被抑制，而這種狀態(tài)則利于了病毒的入侵和播散［4］。甲型H1N1病毒可以在侵入人體之后的短時(shí)間內(nèi)大量的復(fù)制增加病毒載量，高載量的病毒顆粒可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP－10)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP－1)和IL-8，這些細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞聚集在被病毒感染的宿主細(xì)胞周圍，引起宿主細(xì)胞的凋亡，同時(shí)還會通過炎癥因子之間的相互調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致Th1細(xì)胞分泌其他相關(guān)的促炎癥物質(zhì)的增多如IFN-γ和TNF-α，這兩者對于機(jī)體啟動免疫反應(yīng)清除病原是至關(guān)重要的;但同時(shí)也會引起Th1細(xì)胞分泌其他對細(xì)胞具有損傷作用的細(xì)胞因子，有研究顯示過度激活的細(xì)胞因子將導(dǎo)致不受調(diào)控的細(xì)胞因子風(fēng)暴形成，維持并進(jìn)一步加重病毒引起的機(jī)體炎癥損傷，這或許和許多病毒感染后的重癥病例的發(fā)病相關(guān)［5］。
1.3.2特異性免疫體液免疫在流感的發(fā)病過程中也起著重要的作用，在對2009年流感大流行中的患者群體研究發(fā)現(xiàn)，患者中老年人的比例較低，90%死亡病例年齡都低于65歲，推測可能是由于年輕患者在疾病早期缺乏保護(hù)性抗體，中年的重癥患者體內(nèi)即使預(yù)先存在交叉反應(yīng)性抗體，但因其與流感病毒親和力差，這些抗體不能夠清除病毒反而形成致病性免疫復(fù)合物，積聚在肺部，導(dǎo)致炎癥介導(dǎo)的損傷［6］。CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞在病毒清除過程中起重要作用，CD4+T細(xì)胞對病毒清除是必須的，CD8+T淋巴細(xì)胞可以釋放顆粒酶和穿孔素及抗病毒因子(TNF-α和IFN-δ)來輔助對宿主細(xì)胞的殺傷作用［7］。北京的幾名醫(yī)生［8］在對入院甲型H1N1流感患兒的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，存活組患兒Th1/Th2相比于健康對照組降低，但隨著病情的好轉(zhuǎn)，Th1細(xì)胞的比例逐漸恢復(fù)，而同期死亡組患兒Th1/Th2比例下降相比于存活組更加顯著，并且呈現(xiàn)出不可逆的改變，Th1細(xì)胞始終沒有明顯的上升;而回顧性的研究發(fā)現(xiàn)在入院初兩組患兒血清中的Th1、Th2及Th1/Th2比例無顯著性差異。Th1細(xì)胞主要通過分泌IL-2，IFN-γ，IFN-β等多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，參與機(jī)體抗病毒的作用，而Th2細(xì)胞則主要在體液免疫中發(fā)揮著重要作用。在該組研究中發(fā)現(xiàn)死亡組患兒血清中Th2細(xì)胞比例逐漸升高，導(dǎo)致IL-4，IL-5，IL-6，IL-10等抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生增加，對炎癥反應(yīng)的抑制增加，導(dǎo)致機(jī)體易感性增加，這可能是這些患兒疾病惡化的原因［8］。
1.3.3流感病毒與病毒血癥在對139例感染甲型H1N1病毒患者的研究中發(fā)現(xiàn)其中14例患者的血液中可檢測到病毒RNA，并且病毒血癥與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度及高死亡率密切相關(guān)，病毒血癥出現(xiàn)的機(jī)制尚不明確，可能與流感病毒破壞肺泡壁上皮細(xì)胞有關(guān)。流感病毒吸附于血小板和紅細(xì)胞，導(dǎo)致血小板腫脹甚至碎裂［9］，這可能是導(dǎo)致患者病情加重的因素。
1.3.4流感病毒與宿主遺傳易感性Zúiga等人分離了墨西哥2009年甲型H1N1流感毒株，對重癥肺炎患者進(jìn)行基因測定，發(fā)現(xiàn)位于1號和17號染色體的4種單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與重癥肺炎密切相關(guān)，且不受性別及并發(fā)癥的影響［10］。
2治療效果
目前抗流感病毒的藥物主要有兩類，一類為神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，包括奧司他韋(oseltamivir)、扎那米韋(zana-mivir)和帕拉米韋，另一類為離子通道M2阻滯劑，包括金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)，另外中醫(yī)藥也被廣泛使用且有一定療效，但機(jī)理尚不明確。
2.1奧司他韋磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)能夠與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)結(jié)合來抑制病毒釋放，樂文隨等人對126例門診急性上呼吸道感染患者研究發(fā)現(xiàn)奧司他韋膠囊在治療急性上呼吸道感染的過程中，能迅速緩解患者流感樣癥狀，明顯縮短治療時(shí)間及住院天數(shù)［11］。此外也有研究發(fā)現(xiàn)奧司他韋的使用還可以減少流感患者抗生素的使用量［12］。然而奧司他韋使用過程中應(yīng)密切觀察如胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害等副作用［13］。
2.2扎那米韋扎那米韋的主要?jiǎng)┬蜑槲胄停啾扔趭W司他韋其治療流感更不易出現(xiàn)耐藥，使用扎那米韋還可降低流感流行的風(fēng)險(xiǎn)［14］。田耕等研究發(fā)現(xiàn)流感患者使用扎那米韋后，患者臨床癥狀明顯改善且患者血液、肝腎功能幾乎不受此藥影響［15］。因其用于流感治療的效果確切且副作用相對較小，因此可以作為流感治療的推薦用藥。
2.3帕拉米韋帕拉米韋具有很強(qiáng)的流感病毒神經(jīng)氨酸酶親和力［16］，退熱后即可停止用藥，與奧司他韋必須連續(xù)使用至少5d不同。且帕拉米韋注射劑型更適合幼兒的使用，同時(shí)帕拉米韋對病毒神經(jīng)氨酸酶的抑制作用優(yōu)于奧司他韋和扎那米韋［17］。在奧司他韋和扎那米韋效果不佳時(shí)，使用帕拉米韋或可起到一定效果。
2.4金剛烷胺金剛烷胺是最早用于抑制甲型流感病毒的藥物，可防止病毒與細(xì)胞核膜融合，能與甲型流感病毒的M2離子通道結(jié)合，抑制離子內(nèi)流，阻止病毒核衣殼體釋放，從而抑制病毒的復(fù)制。其預(yù)防作用比較好，但是療效相對較低［18］。由于流感病毒變異速度快，相關(guān)位點(diǎn)的突變可使金剛烷胺不能與鎂離子通道結(jié)合，繼而產(chǎn)生對金剛烷胺的耐藥性。并且該類藥物因其神經(jīng)毒性，目前已被FDA禁止使用。
2.5中醫(yī)藥的治療鄭海鵬等研究發(fā)現(xiàn)對于輕型甲型H1N1流感患者，中藥治療療效和奧司他韋治療療效總體比較無明顯差異;然而中藥對發(fā)熱癥狀的緩解效果不如奧司他韋，但對咳嗽癥狀的療效明顯好于后者［19］。中醫(yī)藥作為我國醫(yī)藥事業(yè)的寶貴財(cái)富，在治療病毒感染方面具有著獨(dú)特的優(yōu)勢，在出現(xiàn)常用抗病毒藥耐藥或治療效果不佳時(shí)可以考慮使用中醫(yī)藥治療。3總結(jié)當(dāng)前的流感形勢比較嚴(yán)峻，本文主要介紹了甲型H1N1流感發(fā)病機(jī)制及其治療藥物，為后來的研究者進(jìn)一步地認(rèn)識流感以及流感的治療提供一定的思路。
作者：洪子展 單位：安陽市第一中學(xué)