PGS支架生物醫學論文范文

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1pgs的特性

根據抗拉試驗，PGS的應力應變曲線表現為低模量、大延長率，是一種有彈性的、結實的材料。PGS的應力應變曲線類似于橡膠，其彈性性質來源于共價交聯無規卷曲形成的三維網絡結構。比如PGS的拉力楊氏模量為0.282±0.0250MPa，極限抗拉強度>0.5MPa；與之相比，聚4-羥基丁酸（P4HB）的拉力楊氏模量為253±5.29MPa，極限抗拉強度為10.4±0.554MPa，說明PGS的機械性能優于P4HB。PGS的楊氏模量介于韌帶（含大量彈性蛋白和膠原蛋白）和肌腱（主要為膠原）之間，損傷應變（267±59.4%）近似動脈和靜脈（達260%）而高于筋膜（達18%），說明PGS的機械性能與機體組織相似[1]。PGS的機械性能可以通過改變以下三個參數進行調整：固化溫度，甘油和癸二酸的摩爾比以及固化時間。Chen等人[35]研究顯示，固化溫度在110℃、120℃、130℃時產物的楊氏模量分別為0.056MPa、0.22MPa、1.2MPa。Kemppainen和Hollister等人[20]研究結果顯示楊氏模量隨著甘油摩爾比例增加而降低，隨著固化時間延長而增加。PGSA的丙烯酸基團影響交聯的密度，因而丙烯酸化程度（DA）改變可以影響機械性能。PGSA的楊氏模量（0.05MPa（DA=0.17），1.38MPa（DA=0.54））和抗拉強度（0.05MPa，0.50MPa）與丙烯酸化程度線性相關。PGS機械性能穩定，浸泡于水中24小時后仍保持不變。在體內60天后以表面侵蝕的方式完全降解，降解過程中保持外形不變和表面完整，其質量呈線性丟失，而機械強度恒定；與之不同的是PLGA以塊狀溶解方式降解，其機械強度隨質量丟失而下降，幾何形狀發生變化[1]。在生物相容性實驗中，將NIH3T3成纖維細胞分別接種于PGS與PLGA表面，6天后觀察發現PGS組細胞活力、形態及增殖速度明顯優于對照組（PLGA組）；在體內實驗中，將PGS與PLGA分別種植于大鼠皮下，2周后PLGA組發現支架周圍形成-140μm纖維增生囊，而PGS組僅見極少或沒有纖維增生。

2PGS在生物醫學中的應用

2.1PGS支架用于心肌修復PGS作為一種合適的心肌組織工程材料引起了廣泛關注，多數研究注重于以PGS為基質的心肌補片的開發，目的在于向梗死局部輸送健康心肌細胞并支持左心心肌收縮[35,53,8-10]。要成功之作人工心肌補片，PGS基質的硬度必須與天然心肌組織匹配。心肌細胞大約占心肌組織的1/3，非心肌細胞主要是成心臟纖維細胞（CFs），研究發現CFs在人工心肌組織重塑中具有重要作用。Milica等人[10]在研究中發現，以成纖維細胞預處理PGS之后再接種培養心肌細胞，可以為心肌細胞提供一個更好的微環境（可能是由于成纖維細胞對支架改造），有利于心肌細胞的粘附、分化，能夠顯著提高工程心肌組織的收縮功能。由于心肌的各向異性，以前的支架機械結構與心肌兼容性不足，支架的選擇受到很大局限。GegeC等人[8]首次提出，利用微加工技術，將PGS支架加工為一種折疊式蜂巢狀三維支架，其各向異性與天然心肌更加相似，且硬度和各向異性均可調控，可以克服以前支架機械結構方面的主要限制，并且與心肌細胞共培養時可以促進心肌細胞規律性排列、誘導其形成方向依賴的電生理特性，適合心肌細胞的生長。Aurélie等人[9]對這種折疊式蜂巢狀三維支架（ALHPGS）應用有限元分析方法進行數學建模，創建了一種有限元模型，可以根據模型設計合成各向異性更適合心肌組織、硬度更小（可以加強心肌細胞介導的收縮功能）的ALHPGS支架。Rebekah等[12]根據有限元模型設計了一種雙層組裝的PGS三維彈性支架，可以更好地模擬天然心肌的結構和機械特性，不僅提供了一種增加心肌細胞功能組裝的支架設計，也是三維彈性支架進一步計算和實證研究的基礎。

2.2動脈組織工程中的PGS彈性支架目前，用于心臟搭橋手術的血管替代治療有自體移植、同種異體移植、人工材料移植，但因為其實用性少、血栓并發癥、順應性不協調以及遲發內膜增生等原因，在直徑小于6mm的動脈中使用較受限制。Kee-WonLee等人應用鹽熔融法，制作出一種管狀PGS支架（外徑7mm），并植入經特殊培養的平滑肌細胞，電鏡掃描顯示其管壁厚度一致（539±18μm），官腔面大小毛孔隨機分布，并且所有毛孔相連通，且與平滑肌細胞相容性良好，能很好的支持在脈沖流細胞反應器中的平滑肌細胞定向培養，表明這種支架在動脈組織工程中有很好的應用前景。人工小動脈移植后，若其與動脈順應性不協調，長期灌流會出現內膜增生、再狹窄甚至閉塞等嚴重并發癥。血管壁中層含有大量由平滑肌細胞合成的彈性蛋白并整合為彈力纖維，形成了血管的彈性和順應性，在血管組織工程中具有重要意義[16]。PETER等人在實驗中以PGS與PLGA為基質分別構建人工動脈，檢測發現PLGA人工動脈表達膠原蛋白多，表現為塑性變形，而PGS人工動脈表達彈性蛋白多，表現為彈性變形、能自動恢復、與天然血管相似，表明PGS在生理順應性上優于PLGA，更適合作為人工動脈基質。Kee-Won等人[15]將PGS制成血管狀，在脈沖流細胞反應器中與平滑肌細胞共培養，3周后檢測顯示其彈性蛋白含量約為天然血管的20%，類似天然血管成分，這是在沒有外生因素和病毒轉染條件下首例組織工程合成成熟的、有組織的彈性蛋白的報道，是組織工程合成小動脈的重要進步。

2.3PGS作為神經引導材料神經修復和再生由于能直接影響病人的生活質量而受到廣泛重視，神經組織工程的成就在于應用類似于細胞外基質并能支持細胞生長的人工支架調節細胞行為和組織生長，傳統的自體神經嫁接方法和最新的神經重建療法仍面臨許多問題，許多組織工程材料如PGA，PLLA，PLGA，聚丙交酯ε-己內酯(poly(lactide-ε-caprolactone))，可生物降解聚氨酯（biodegrad-ablepolyurethanes），聚磷腈(poly(gano)phosphazenes)，碳酸己內酯環丙烷（trimethylenecarbonate-caprolactone）等[54-60]，由于引起明顯的腫脹和促炎性，經研究不利于神經組織工程應用。Sundback等[18]將PGS與施萬細胞（Schwanncell）在體外共培養，以PLGA作為對照組，通過檢測發現PGS對施萬細胞代謝活動、粘附、增殖沒有毒性，不會引起細胞凋亡，相似或優于PLGA；在體內降解時PGS與PLGA相比，不發生腫脹，周圍組織炎癥反應及纖維變性輕微，表明PGS與PLGA相比具有明顯的優越性，說明PGS是可以應用于神經重建的優秀的候選材料；PGS適用于神經組織工程的另一證據是其楊氏模量（0.04~1.2MPa）接近神經組織（0.45MPa）。與丙交酯／乙交酯、丙交酯／己內酯共聚物在體內膨脹100~300%相比，PGS幾乎沒有膨脹，PGS的這個優點減少了膨脹扭曲的基質使管腔變窄從而阻止神經再生的出現[61]。Sundback等的實驗證明PGS的這些優良特性可以用于神經再生的研究，不過仍需要進一步的實驗研究以獲得大量體內外實驗數據。

2.4PGS用于軟骨組織工程雖然有報道認為，PGS由于能促進細胞去分化、mRNA過度表達以及降解速度過快等原因不適合應用于軟骨組織工程[19]，也有報道認為，可以通過改變PGS聚合時基礎材料的摩爾比和固化時間，甚至用微加工方法設計三維結構，使得支架性能適合于軟骨組織工程，此外通過有限元模型，可以有效地預測所設計的支架的性能，開發出適合軟骨組織工程的新型支架結構，因此PGS支架可以用于支持軟骨組織的再生[20]。Cather-ine等[21]在實驗中將纖維軟骨細胞接種到PGS支架中共培養4周后，檢測到有大量膠原和粘多糖表達，細胞大量增殖，檢測細胞支架復合體的切線模數與羊顳下頜關節盤相近，表明PGS在顳下頜關節盤組織工程中有極大的應用潛力。

2.5視網膜變性疾病的治療視網膜變性疾病是由于感光細胞退化、光電信號轉化功能障礙，可引起視力損害甚至失明。目前的治療只能延緩疾病進展，而不能挽回丟失的感光細胞。William等人合成厚度為45μm的PGS薄片，作為視網膜前體細胞（RPCs）移植的載體，用于視網膜變性疾病的感光細胞替代治療，研究發現PGS的機械特性與視網膜組織相近，優于之前報道的PMMA、PLA/PLGA等支架。視網膜移植治療視網膜變性疾病的實驗研究已進行了數十年，供體視網膜與宿主視網膜神經元之間難以形成有功能的突觸連接是視網膜移植手術應用于臨床的重要難題[24]。Christopher等人將經過多肽（RGD）修飾、以靜電紡納米纖維（層粘連蛋白和PCL）包被的PGS薄片與供體視網膜共培養，形成的復合體利于細胞粘附，并在共培養過程中去除了神經節細胞、視桿雙極細胞、無長突細胞等，有利于供體視網膜與宿主視網膜神經元之間形成突觸連接。Fredrik等人報道了一種選擇性消除宿主感光細胞的方法：顯微鏡下將厚45μm的PGS薄片置入視網膜下腔，28天后，PGS降解，種植區的感光細胞層消失而視桿雙極細胞、無長突細胞等仍保留、未受影響，這種方法從宿主方面為供體視網膜與宿主視網膜神經元之間形成突觸連接提供了良好的環境。

2.6用于鼓膜穿孔的治療目前慢性耳部感染多采用鼓膜造孔置管引流術治療，引流管拔出后，由于鼓膜組織再生能力差，部分病人出現慢性鼓膜穿孔難以愈合。Aaron等[27]在試驗中制作用南美栗鼠制作鼓膜穿孔（3~4mm）的動物模型，以線軸狀的PGS塞子填塞修補穿孔，6周后所有11只實驗動物中有10只穿孔愈合，組織學觀察顯示穿孔部位有新血管生成，表明PGS可以用于鼓膜穿孔的修補。Sundback等[28]在進一步的實驗中顯示，應用靈活的兩步固化過程可以合成任何大小的線軸狀PGS塞子，PGS良好的彈性性能使得PGS塞子置入過程簡單易行，并且PGS可以促進細胞移行并穩定內外細胞層，使穿孔關閉。

2.7應用PGS作為生物可降解的藥物載體局部給藥可以減小藥物的全身毒副反應，同時增加局部藥物濃度，提高療效，目前常用的方法是多聚物控制藥物釋放[29]。Zhi-JieSun等人[30]以氟脲嘧啶（5-fluouracil）與PGS復合得到5-FU-PGSs，此復合體在PBS中降解的過程中能保持原有形狀，電鏡掃描顯示其表面形成不規則凹凸面，累積氟脲嘧啶釋放統計顯示第1天有雙向的爆發釋放高峰，7天釋放完畢，并且體內實驗要比體外實驗快，HE染色顯示移植復合體周圍沒有明顯炎癥反應，與周圍組織相容性好、無組織毒性，以上表明，PGS是合格的可降解藥物載體之一。在后續實驗中證實，5-FU-PGSs的聚縮溫度決定其機械特性、降解和藥物釋放，提高聚縮溫度，可降低5-FU釋放速率。Zhi-JieSun[31]等用姜黃素（curcumin）和PGS合成一種多聚復合物poly(glycerol-seba-cate-curcumin)，體外實驗證實該復合物能抑制人膠質瘤細胞（U87和T98cells）生長，在體內表現出持續的藥物線性模式釋放。Irene等[32]將PGS做成帶微孔（100~150μm）的管狀，管腔填環丙沙星滿固體粉末，制成基本的滲透泵結構，在體外藥物釋放試驗中檢測藥物釋放速率，結果顯示藥物釋放形式為零級控制釋放，裝置顯示出良好的功能效果和穩定性，在泌尿系疾病尤其是慢性前列腺炎的治療中有很好的應用前景。

2.8用于組織粘附材料壁虎足底每個趾墊都有若干行微小的絨毛，絨毛末梢具有很多分叉，當壓在物體表面時產生分子吸力從而能夠黏附在光滑表面，受此啟發Albz等[33]用PGSA模仿壁虎足底形狀制做出一種組織表面粘附材料，由于PGSA良好的組織相容性、彈性性能和可吸收性，可以用于替代縫合、空腔臟器水密縫合，疝、潰瘍、燒傷的網眼材料，止血敷料等。Howard等實驗發現，在腹腔手術中在損傷局部墊敷PGS薄片，可以有效防止術后腹腔內組織粘連。

綜上所述，PGS是一種具有無限改進和應用潛力的新型組織工程材料，由于其優良的特性，十年來在生物醫學領域中得到了廣泛關注及研究，但也必須清楚地認識到這種材料目前還處在研發的初級階段，要正式運用到臨床還需要很長的過程。展望今后一段時間的研究方向，會集中在以下幾個方面：①改進PGS合成過程，優化PGS組成成分和性能；②對PGS材料微加工和三維組裝，使其順應性更適合機體組織；③探索應用于更多的生物醫學領域，如在腦組織、脊髓組織等中應用。在政府正確導向、合理規范以及廣大臨床、科研人員的努力下，PGS生物支架在未來生物工程中一定會發揮巨大的作用。

作者：藺會春熊金升劉清元亮亮梁鵬單位：哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院神經外科