性染色體丟失的生物醫(yī)學(xué)價值范文

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關(guān)鍵詞：

性染色體丟失；Y染色體丟失；生物醫(yī)學(xué)意義

在一個體細(xì)胞中，男性丟失Y染色體或者女性丟失1條X染色體，這種現(xiàn)象稱之為性染色體丟失（SCL）。男性的SCL又稱為Y染色體丟失（LOY）。SCL現(xiàn)象最初發(fā)現(xiàn)于腫瘤患者的瘤細(xì)胞，之后證實(shí)也可出現(xiàn)在相對健康個體的細(xì)胞。Gut－tenbach等［1］通過熒光原位雜交（FiSH）技術(shù)檢測了來自90例女性和138例男性的1000個外周血淋巴細(xì)胞間期細(xì)胞核，發(fā)現(xiàn)一般人群的SCL具有4個特點(diǎn)：后天性、嵌合性、隨年齡增加性和性別差異性。后天性指丟失一條性染色體是在出生后發(fā)生的、而非先天性組成型的改變；嵌合性指僅在機(jī)體的一部分細(xì)胞內(nèi)發(fā)生；隨年齡增加性指SCL細(xì)胞占全部受檢細(xì)胞的百分率隨年齡增加而升高；性別差異性是指與男性相比，女性SCL的基礎(chǔ)水平偏高且隨年齡升高的幅度較大。男性在15歲SCL率僅0．05％，而女性0～5歲SCL率已達(dá)1．58％；男性SCL率76～80歲可至1．34％，而女性在11～15歲即可升至2．5％，51～91歲則進(jìn)一步由3．2％增加到5．1％。值得一提的是，正常人的常染色體也可有丟失現(xiàn)象，但是其發(fā)生率極低而且不隨年齡而改變。那么，SCL的獨(dú)特規(guī)律是否意味著其具有某種生物醫(yī)學(xué)意義呢？這一問題正引起學(xué)者們越來越大的興趣，作者將在下文中對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1性染色體丟失與實(shí)體瘤的關(guān)系

腫瘤細(xì)胞在染色體水平可發(fā)生多種畸變，包括數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變，SCL屬于數(shù)目畸變。文獻(xiàn)報道，在不同類型的腫瘤組織中均可檢測到SCL［2］。至于腫瘤患者外周血細(xì)胞中的SCL情況，相關(guān)數(shù)據(jù)則十分缺乏。據(jù)筆者分析，對腫瘤患者外周血細(xì)胞SCL狀況的調(diào)查較少的原因可能是外周血細(xì)胞的SCL發(fā)生率很低，通常只有萬分之幾到百分之幾的水平［1］，以至于用常規(guī)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)－G顯帶方法難以查出，而必須采用昂貴的FISH或測序等先進(jìn)技術(shù)，所以限制了這方面的研究。

1．1實(shí)體瘤組織中的SCL及臨床病理意義

1．1．1神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤對于腦腫瘤細(xì)胞，SCL較為多見，但可能不屬于腫瘤的特異性改變。1991年Lindstrm等［3］對40例惡性膠質(zhì)瘤的短期培養(yǎng)物進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞都有丟失一條性染色體的傾向。1994年Yamada等［4］在70例腦瘤中檢出25例存在SCL，其中SCL細(xì)胞的平均頻率為52％（12％～100％），多伴有常染色體異常，在年長的男性腦瘤患者中LOY率顯著升高。并且在長期培養(yǎng)中常染色體異常的克隆很快消失而SCL克隆所占比例逐漸增加，因此作者推測SCL細(xì)胞可能具有增殖優(yōu)勢。外周神經(jīng)腫瘤也有SCL的報道。2010年Jeong等［5］對1例惡性外周神經(jīng)腫瘤（MPNST）組織分析了50個細(xì)胞核型，其中28個為LOY，其余22個為正常核型。

1．1．2泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤對于不同部位的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，研究結(jié)果各不相同。1999年deGraaff等［6］應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)在惡性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中均發(fā)現(xiàn)LOY，結(jié)合已有的文獻(xiàn)，作者推論LOY在睪丸腫瘤中可能具有遺傳病理學(xué)意義。2010年Minner等［7］應(yīng)用多色熒光原位雜交技術(shù)對477例男性的膀胱癌組織芯片進(jìn)行LOY檢測，發(fā)現(xiàn)有23％患者為LOY陽性，LOY陽性患者和陰性患者之間沒有年齡差異，LOY分布頻率在不同分級、不同分期的腫瘤之間也無顯著不同，因此提示LOY與膀胱癌臨床后果無關(guān)聯(lián)，該檢測不具有臨床價值。

1．1．3其他實(shí)體瘤1997Cavalli等［8］、2004年Zeng等［9］和Chen等［10］分別記錄了乳腺癌、胰腺癌和胃泌素瘤等其他類型的癌組織中存在SCL，但均未進(jìn)行臨床意義的探討。1．2實(shí)體瘤患者外周血細(xì)胞的SCL及臨床病理意義外周血標(biāo)本因其易獲得性而一直受到臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)者的青睞。那么腫瘤患者外周血細(xì)胞SCL是否具有某種臨床意義、從而有希望成為一項(xiàng)檢測指標(biāo)呢？與同年齡組的非腫瘤者相比，腫瘤患者SCL率是升高還是降低？目前相關(guān)文獻(xiàn)很少，而且存在爭議。2012年Veiga等［11］選取兩組男性作為研究對象，一組為頭頸部癌病例組（n＝21，標(biāo)本為外周血淋巴細(xì)胞），另一組為無腫瘤對照組（n＝16，標(biāo)本為口腔黏膜），并按5歲一個年齡段進(jìn)行分層和匹配，通過雙色熒光原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)病例組LOY率高于對照組，而無年齡依賴性，因而作者推測LOY是男性頭頸部癌患者的腫瘤特異性改變。但是該實(shí)驗(yàn)設(shè)計存在明顯缺陷，即病例組和實(shí)驗(yàn)組分別采用不同的標(biāo)本檢測SCL，故結(jié)論欠推敲。2013年Jacobs等［12］報道，男性乳腺癌患者外周血細(xì)胞SCL率比正常對照組低；但是2014年Forsberg［13］小組發(fā)表的研究結(jié)論就與之相反，認(rèn)為男性LOY比例高者與癌癥有關(guān)。流行病學(xué)已發(fā)現(xiàn)，對于許多非性別特異性癌癥（如胃癌、腸癌、肺癌），男性的發(fā)生率和病死率均高于女性，原因不明；與此同時，健康男性血細(xì)胞LOY的表型意義仍不清楚。于是Forsberg小組通過兩個隊列研究對這二者的相關(guān)性進(jìn)行了探索。隊列1為烏普薩拉成年男性縱向研究（ULSAM），采用了1141例男性DNA樣本，年齡70．7～83．6歲。隨訪中位時間8．7年；隊列2為烏普薩拉長者血管前瞻性研究（PIV－US），采用488例男性的樣本，年齡69．8～70．7歲，隨訪7年。分別采用2．5MHumanOmni和HumanOmniExpressBead－Chip進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因分型。用Y染色體上56Mb男性特異區(qū)上的大約2560個SNP探針（2．5M芯片）獲得的中位對數(shù)R比值（mLRR－Y）來對LOY打分，并用新一代測序技術(shù)進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證。統(tǒng)計學(xué)分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ULSAM研究中平均隨訪大于40年的男性（70．7～83．6歲）Y丟失比例多者壽命短約5．5年，總病死率和非血液性惡性腫瘤引起的病死率均較高；PIVUS研究中平均隨訪7年的男性（69．8～70．7歲）Y丟失比例多者總病死率也較高。因此作者推測Y染色體可能有免疫監(jiān)視基因和／或抑癌基因，這可能是男性患癌率比女性高的原因之一，并提示LOY可能是男性患癌的一個預(yù)測性生物標(biāo)志物。

2性染色體丟失與血液疾病的關(guān)系

出生后血細(xì)胞的起源主要是骨髓內(nèi)的造血干細(xì)胞（HSC），因而從血液病患者骨髓細(xì)胞中檢出SCL并不奇怪，問題是骨髓細(xì)胞SCL與血液病的發(fā)生發(fā)展和／或預(yù)后有無關(guān)聯(lián)呢？2007年Huh等［14］對韓國868例血液病患者的骨髓細(xì)胞進(jìn)行核型分析，在5．1％患者中檢出SCL，在1．8％的患者中SCL是唯一的染色體異常。根據(jù)疾病分類，頻率分布由高到低為多發(fā)性骨髓瘤13．0％，急性髓細(xì)胞白血病9．5％，骨髓增生異常綜合癥6．0％，惡性漿細(xì)胞瘤3．8％，慢性髓細(xì)胞白血病3．6％，良性血液疾病2．2％，骨髓增生性疾病1．3％，急性成淋巴細(xì)胞性白血病0％和慢性淋巴細(xì)胞性白血病0％。結(jié)果還提示以SCL為唯一改變的可能是一種年齡相關(guān)現(xiàn)象，而SCL伴其他染色體畸變可能是一種克隆性異常。2011年Wiktor等［15］收集了LOY為骨髓染色體唯一異常的男性門診患者161例，他們有75％或更多中期細(xì)胞發(fā)生LOY，其中對于髓系白血病患者，LOY常常代表異常的髓系克隆，是一種獲得性遺傳學(xué)改變；而對于淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞增生疾病患者，由于骨髓較少受累，因而難以解釋骨髓細(xì)胞中高比例的LOY，其臨床意義尚不清楚。2015年Cantú等［16］分析了21～100歲的血液腫瘤患者的9365個骨髓核型，推斷克隆性的SCL不是隨機(jī)發(fā)生的，而是傾向于發(fā)生在有其他異常的核型里，那些異常能夠影響與惡性血液病相關(guān)的的生物學(xué)過程。

2．1非淋巴細(xì)胞性白血病急性非淋巴細(xì)胞性白血病（簡稱急非淋），亦稱為急性髓細(xì)胞性白血病或急性髓系白血病（簡稱急髓），主要累及髓細(xì)胞系，因而骨髓細(xì)胞染色體異常較為常見。研究發(fā)現(xiàn)SCL可能與急非淋的診斷、預(yù)后有一定關(guān)系。1994年Riske等［17］分析了血液病患者的骨髓和外周血標(biāo)本9300，一共檢出存在SCL的標(biāo)本240例，其中發(fā)現(xiàn)2例急非淋以SCL為唯一的染色體異常。1例患者是48歲男性、93％的骨髓中期細(xì)胞LOY，另1例為53歲女性、100％的骨髓中期細(xì)胞丟失一條X，二人治療后骨髓分析顯示性染色體得到全部恢復(fù)，表明SCL可能是急非淋的一種克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志物。1999年朱玲等［18］報道，LOY可能與急髓的非緩解期有關(guān)。2008年Wong等［19］回顧了2896例男性患者的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查情況和骨髓活檢報告等病歷資料，發(fā)現(xiàn)142例存在LOY，其中16例為骨髓疾病，包括2例急髓（AML）和14例骨髓增生異常綜合征（MDS），這16例中有8例患者（1例AML，7例MDS）全部細(xì)胞核型均呈LOY，該組AML／MDS發(fā)生率增加（P＜0．05），說明如果所有骨髓細(xì)胞都表現(xiàn)LOY，則提示AML／MDS發(fā)生的可能性升高。此外，骨髓細(xì)胞核型為t（8；2）（q22；q22）的急髓患者本來被定義為預(yù)后良好型，但是2014年朱成英等［20］的研究表明該類型患者若伴有LOY，則成為預(yù)后差、難緩解且易復(fù)發(fā)。對于慢性髓細(xì)胞性白血病（簡稱慢髓），2010年Lippert等［21］的報道表明SCL可能與治療反應(yīng)有關(guān)。該多中心回顧性研究將同時診斷并同時同條件治療的30例LOY的CML患者（LOY組）與30例Y不丟失的CML病人（對照組）的伊馬替尼治療效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)LOY組患者的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)明顯延遲，無事件生存率較低，總生存率也較短，說明LOY慢髓患者的伊馬替尼治療反應(yīng)性差，因而檢測LOY有助于預(yù)測治療預(yù)后。

2．2淋巴細(xì)胞性白血病盡管淋巴細(xì)胞性白血病出現(xiàn)SCL的幾率比髓性白血病低，但是也可以發(fā)生。2014年Gupta等［22］收集了3例有LOY的兒童急性成B淋巴細(xì)胞性白血病，對其外周血樣本的傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)和熒光原位雜交檢查結(jié)果證明LOY的發(fā)生是一種腫瘤現(xiàn)象。對于慢淋巴細(xì)胞性白血病，盡管SCL發(fā)生率很低，但2014年Chapiro等［23］的研究提示SCL可能與慢淋的發(fā)生相關(guān)。他們分析了20例SCL陽性慢淋病例。傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查和FISH均證實(shí)在10／20（50％）患者中SCL表現(xiàn)為唯一的異常，SCL存在于5％～88％的細(xì)胞中（中位數(shù)為68％）。而且FISH分析細(xì)胞亞群后發(fā)現(xiàn)，單個核細(xì)胞（包括慢淋細(xì)胞）比多個核細(xì)胞的SCL率更高（6％～87％vs．2％，P＝0．03），B－CD19＋細(xì)胞比T－CD3＋細(xì)胞的SCL率更高（88％～96％vs．2％～6％，P＝0．008），因而作者推測SCL可能是參與慢淋形成過程的一種克隆性畸變。總之，以上文獻(xiàn)表明骨髓細(xì)胞SCL在血液疾病中的臨床意義仍然不夠明確，而且在不同類型血液腫瘤中的作用或許不同。SCL可能僅是一種與年齡相關(guān)的改變，也可能參與腫瘤形成或者是預(yù)后相關(guān)因子。

3SCL的影響因素

迄今為止，關(guān)于SCL影響因素的研究文獻(xiàn)很少。在女性僅發(fā)現(xiàn)SCL與年齡相關(guān)；在男性，除了也受年齡影響之外，2015年Dumanski等［24］發(fā)表了一個重要發(fā)現(xiàn)，即吸煙與Y染色體丟失（LOY）相關(guān)。該課題組一共進(jìn)行了三個獨(dú)立的隊列研究：TwinGene（n＝4373，48～93歲）、ULSAM（n＝1153，70．7～83．6歲）和PIVUS（n＝488，69．8～70．7歲），證明男性煙民外周血細(xì)胞LOY的風(fēng)險是不吸煙者的3倍，而且吸煙導(dǎo)致LOY的效應(yīng)具有“劑量依賴性”。并且研究數(shù)據(jù)提示該效應(yīng)具有可逆性，即戒煙后Y染色體可恢復(fù)。總之，該研究表明吸煙可導(dǎo)致男性LOY增加，結(jié)合2014年該小組發(fā)表的LOY會升高癌癥風(fēng)險的報道［15］，可以為“吸煙男性患癌風(fēng)險增加”這一流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)提供一個解釋。

4小結(jié)

研究已經(jīng)表明，在外周血細(xì)胞中SCL隨年齡增加而增加，那么在全身各器官組織的細(xì)胞中SCL情況如何？既然男性SCL與癌癥、壽命有關(guān)，那么女性SCL是否也有類似意義？吸煙可以促進(jìn)男性LOY，那么吸煙女性的X丟失會增加嗎？迄今尚未檢索到相關(guān)的研究報道。因此，建議學(xué)者們針對上述問題進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查和研究，為最終闡明SCL的生物醫(yī)學(xué)意義打下基礎(chǔ)。

作者：夏冰 王鋼 王捷 單位：廣州軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)科干部病房一科