癌癥纖維蛋白溶解范文

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腫瘤細(xì)胞要浸潤四周組織并轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端器官就必須和組成基底膜和胞外間質(zhì)的組分相粘附或反應(yīng)，并以局部蛋白水解的方式通過宿主基質(zhì)屏障。腫瘤細(xì)胞的蛋白水解活性主要是通過纖溶酶和纖溶酶原激活物等絲氨酸蛋白酶而集中功能于細(xì)胞表面。腫瘤細(xì)胞的分泌尿激酶型組織纖溶激活劑(uPA)受體(uPA-R摘要:CD87)可和四周腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞所釋放的uPA相結(jié)合，該結(jié)合可在腫瘤細(xì)胞表面集中蛋白溶解活性［1］。pro-uPA，纖溶酶原（Plg）可和其相應(yīng)受體結(jié)合［2，3］。pro-uPA被纖溶酶激活而形成具有酶活性的uPA，uPA可進(jìn)一步活化Plg。這一過程被稱為pro-uPA和Plg間的相互激活系統(tǒng)。該相互激活系統(tǒng)在細(xì)胞表面被加速，這可能在腫瘤生物學(xué)方面有重要意義［4，5］。

1uPA,PAI-1和PAI-2在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移方面的功能

Dano等人曾提出了有關(guān)纖溶因子在腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移方面的功能模式。pro-uPA和腫瘤細(xì)胞表面的uPA-R相結(jié)合，并將Plg轉(zhuǎn)化為纖溶酶。纖溶酶本身也由于和Plg受體的結(jié)合而定位于腫瘤細(xì)胞表面。纖溶酶可將金屬蛋白酶原活化為金屬蛋白酶，后者可降解基質(zhì)蛋白。至于這些蛋白酶及其抑制物的來源，Dano等人認(rèn)為腫瘤細(xì)胞表面存在uPA-R，pro-uPA可由類成纖維細(xì)胞分泌。PAI-1和PAI-2和基質(zhì)溶解素3(stromalysin-3)以及相對分子質(zhì)量為72000的Ⅳ型膠原酶是由成纖維細(xì)胞共同分泌的。PAI-1也可從內(nèi)皮細(xì)胞釋放出來。巨噬細(xì)胞表面有uPA-R的受體并釋放相對分子質(zhì)量為93000的Ⅳ型膠原酶。

腫瘤細(xì)胞可分泌許多能刺激基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞因子。uPA-R是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，它首先是由Vassalli等人在人單核細(xì)胞及早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系U936上發(fā)現(xiàn)的［6］。uPA分子受體結(jié)合區(qū)位于其氨基端的類生長因子結(jié)構(gòu)域（GFD）。低分子量uPA不能和uPA-R結(jié)合。uPA和uPA-R的結(jié)合可造成一系列細(xì)胞反應(yīng)，這包括白血病細(xì)胞的分化、內(nèi)皮細(xì)胞的移位和轉(zhuǎn)移、中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)以及因蛋白酪氨酸磷酸化而產(chǎn)生的信號傳遞功能。假如uPA和uPA-R的結(jié)合造成了多種因子的釋放而刺激鄰近細(xì)胞，激活許多基因并使uPA-R在細(xì)胞表面得到更多的表達(dá)，這就有理由設(shè)想uPA-R會在腫瘤的生長邊緣表達(dá)。PAI-1和PAI-2和uPA在細(xì)胞表面結(jié)合,并以游離形式存在于基質(zhì)以便在uPA和uPA-R反應(yīng)之前輕易和之結(jié)合。假如uPA和uPA-R在腫瘤細(xì)胞表面的反應(yīng)引發(fā)了如此之多的刺激效果，那么對uPA和uPA-R的結(jié)合或者uPA游離形態(tài)的抑制應(yīng)該會對腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制功能。

2癌組織中uPA、PAI-1、PAI-2和uPA-R水平的變化

1988年Takada曾對消化道癌癥患者血漿、尿和組織中的tPA和uPA水平做過報(bào)道。發(fā)現(xiàn)癌癥患者尿中uPA（而非tPA）的濃度有所升高，并在手術(shù)去除腫瘤后一般都有所下降。在癌癥復(fù)發(fā)以及腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟或腹膜的患者尿中，uPA濃度會持續(xù)升高。當(dāng)比較癌組織和和之相連的正常粘膜層組織中的uPA含量時(shí)，發(fā)現(xiàn)癌組織中通常含有較高濃度的uPA，而兩者間的tPA含量相同。還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮和子宮頸癌變組織中的uPA濃度明顯高于相應(yīng)的正常組織。這些結(jié)果提示我們不僅要對癌組織的uPA和tPA，而且還要對其中PAI-1和PAI-2的水平做些探究。

Takada等人首先檢測了40例乳腺癌患者組織中tPA、uPA、PAI-1和PAI-2的濃度，并和40例纖維瘤患者組織相對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn),癌組織中的uPA(P＜0.001)、tPA(P＜0.05)、PAI-1(P＜0.001)和PAI-2(P＜0.05)的濃度高于纖維瘤組織。同時(shí)發(fā)現(xiàn)不論癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和否，uPA和PAI-1在腫瘤組織中的濃度都相對較高，然而在非轉(zhuǎn)移的癌組織中PAI-2水平要明顯高于轉(zhuǎn)移的癌組織。對比了泌尿道腫瘤腎細(xì)胞癌(RCC)和Transient細(xì)胞癌(TCC)手術(shù)根治前后患者血漿中tPA、uPA和PAI-1水平，術(shù)前tPA和uPA水平要明顯高于術(shù)后15天，并且發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者在術(shù)前血漿中PAI-1的水平要顯著高于無腫瘤轉(zhuǎn)移的患者［7］。

假如PAI能夠抑制腫瘤細(xì)胞表面uPA活性的話，為何發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中PAI-2的濃度較低。為此對腫瘤細(xì)胞向腋淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和組織中纖溶因子的關(guān)系進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)在沒有轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中PAI-2的濃度通常較高。這些結(jié)果似乎表明較高濃度的uPA和PAI-1會增加腫瘤轉(zhuǎn)移，而較高濃度的PAI-2會對腫瘤轉(zhuǎn)移起抑制功能。在對癌癥患者手術(shù)后的存活率和康復(fù)率的探究中發(fā)現(xiàn),乳腺癌組織中uPA濃度較高的患者預(yù)后較差。類似的結(jié)果在對其它癌組織，例如胃癌、結(jié)腸癌以及非小細(xì)胞肺癌的探究中也可得到［8，9］。

3uPA、tPA、PAI-1和PAI-2抗原在腫瘤組織中的定位

如前所述，Dano小組指出uPA、PAI-1和PAI-2并非由癌細(xì)胞釋放，而是由相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或類成纖維細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞釋放。據(jù)認(rèn)為癌細(xì)胞表面膜上存在uPA-R，腫瘤細(xì)胞中uPA、PAI-1和PAI-2抗原都可被相對應(yīng)單克隆抗體標(biāo)記出。

Takada探究小組用原位雜交技術(shù)確定在非小細(xì)胞肺癌患者組織中哪些類型的細(xì)胞能夠產(chǎn)生uPA-R、PAI-1和PAI-2的mRNA。用Northernblotting對癌組織和正常對照組織所表達(dá)的mRNA做定量分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌組織中uPA和PAI-2的mRNA水平較高。盡管在癌組織中可標(biāo)記出PAI-1和uPA-R抗原，而且兩者在癌組織中的抗原量較高，但它們在癌組織中所表達(dá)的mRNA水平并不高。正如Dano所報(bào)道的那樣，這些蛋白是由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，它們的mRNA可能在這些細(xì)胞中有較高的表達(dá)，由此uPA-R和PAI-1的mRNA在癌組織和正常組織中的表達(dá)才不會有區(qū)別。用原位雜交技術(shù)來確定uPA、uPA-R、PAI-1和PAI-2的mRNA在癌組織中的定位,發(fā)現(xiàn)了它們的mRNA在腫瘤細(xì)胞的共表達(dá)［10］。

4癌基因或抑癌基因和纖溶因子的關(guān)系

為探究癌基因和抑癌基因的生長、轉(zhuǎn)移及表達(dá)能力，將人的結(jié)腸癌組織移植入裸鼠的盲腸，并探究癌細(xì)胞向其肝組織的轉(zhuǎn)移；培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞建立細(xì)胞系。肉眼及顯微鏡觀測結(jié)果都能證實(shí)腫瘤被移植入盲腸并成功轉(zhuǎn)移入肝臟。在稱為TK系列(TK1～TK14)的腫瘤移植裸鼠模型中,建立模型的成功率為71.4%，建立細(xì)胞系的成功率為50%，初期癌組織中uPA的平均含量為(1.26±0.23)ng/mg。uPA量和移植及細(xì)胞系建立的成功率之間無內(nèi)在聯(lián)系。

Takada等對抑癌基因DCC和p53的表達(dá)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明一些TK系列腫瘤可表達(dá)突變的p53基因(如TK3、TK4)，但用單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)方法檢測不出在TK9中有任何p53突變基因。TK4(以及TK10、TK11)表達(dá)DCC的mRNA，但TK3(以及TK9、TK13、TK14)卻沒有。這些結(jié)果表明uPA的表達(dá)似乎不依靠于癌基因的表達(dá)和抑癌基因的突變，甚至不依靠于細(xì)胞標(biāo)記物CEA的水平。探究還表明肝部的腫瘤轉(zhuǎn)移病變區(qū)組織中uPA水平相對較高，提示腫瘤向肝臟的轉(zhuǎn)移可能需要產(chǎn)生uPA。

5前景和展望

有關(guān)纖溶因子，和正常組織、癌組織及其四周的胞外間質(zhì)物質(zhì)的降解和結(jié)構(gòu)改變已被很好地證實(shí)。如前所述，這些因子含量的增加似乎和腫瘤的抑制、癌癥的康復(fù)有關(guān)，此假說尚有很多新問題需要進(jìn)一步證實(shí)。首先，這些因子是由何處釋放的。Dano等人證實(shí)類成纖維細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)uPA的mRNA而癌細(xì)胞中卻沒有。癌細(xì)胞中uPA抗原的陽性標(biāo)記可解釋為由于uPA-R∶uPA∶PAI-1復(fù)合物通過LDL受體相關(guān)蛋白的內(nèi)化功能而在胞質(zhì)中堆積的結(jié)果。也有學(xué)者在人癌細(xì)胞中檢測uPA的mRNA，肺癌細(xì)胞中uPA的mRNA的存在也和其蛋白的定位有關(guān)［11］。因?yàn)楸籾PA-R所結(jié)合的uPA其激活纖溶酶原的能力高于溶液中的uPA，所以uPA和uPA-R的共表達(dá)會使細(xì)胞的浸潤能力增強(qiáng)。Takada用原位酶圖譜還證實(shí)在腫瘤的邊緣uPA和uPA-R的表達(dá)較高。

如前報(bào)道，除uPA及uPA-R的mRNA外，也在人類其它腫瘤的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PAI-1和PAI-2的mRNA［12］。假如在腫瘤浸潤邊緣區(qū)瘤細(xì)胞表面存在的uPA有助于瘤細(xì)胞的浸潤，那么對uPA的抑制必能防止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。實(shí)際上在體內(nèi)外的模型中，外加這些抑制劑或用轉(zhuǎn)染的方法使其在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)都可使癌細(xì)胞的浸潤或轉(zhuǎn)移能力受到抑制［13］。有證據(jù)顯示腫瘤細(xì)胞中高濃度的PAI-1和（或）低濃度的PAI-2和臨床較差的預(yù)后顯著相關(guān)［14］。

這些結(jié)果和Takada有關(guān)uPA抑制物在腫瘤生物學(xué)中功能的結(jié)論引起其他探究者的喜好。假如PAI-1和PAI-2抑制uPA，那么為何PAI-1似乎能增加腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移并使患者的預(yù)后較差為何同樣抑制uPA而且在腫瘤組織10倍于PAI-1的PAI-2卻抑制腫瘤發(fā)展Takada小組最近的探究表明PAI-2可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。uPA-R∶uPA∶PAI-2復(fù)合物可能給腫瘤細(xì)胞一個(gè)死亡信號。果真如此，則PAI-2可為人們提供抑制腫瘤的好療法。