淋巴增生性疾病范文
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【摘要淋巴系統(tǒng)增生可導(dǎo)致淋巴增生性疾病，淋巴增生性疾病可分為反應(yīng)性（或免疫性）和惡性兩大類。引發(fā)淋巴增生性疾病有多種病因，本文重點(diǎn)介紹了淋巴增生性疾病發(fā)生的病因以及細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查在淋巴增生性疾病分類中的應(yīng)用及意義。
【淋巴系統(tǒng)；淋巴增生性疾病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤
淋巴細(xì)胞是人體的重要免疫細(xì)胞。在各種抗原的功能下，淋巴細(xì)胞增殖和分化，參和免疫應(yīng)答。并可使淋巴組織如淋巴結(jié)、胸腺、脾臟及黏膜等增生。淋巴系統(tǒng)增生可導(dǎo)致淋巴增生性疾病發(fā)生，淋巴增生性疾病可分為免疫性（或反應(yīng)性）和惡性兩大類。
1淋巴增生性疾病的病因和分類
1.1免疫性或反應(yīng)性淋巴增生性疾病由免疫反應(yīng)所引起的淋巴系統(tǒng)增生性疾病，常伴淋巴細(xì)胞形態(tài)異常，故常被稱為非典型淋巴增生（AIL），多為良性，但也可發(fā)展成惡性［1］。（1）病毒摘要：常見致病病毒為EB病毒，所引起的淋巴增生性疾病是傳染性單核細(xì)胞增多癥。其他病毒如巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類T細(xì)胞淋巴瘤／白血病I型病毒（HTL-I）、SARS病毒、皰疹病毒、流行性出血熱病毒等也可導(dǎo)致非典型淋巴增生（AIL）。（2）細(xì)菌及其他病原體摘要：如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)、梅毒、布魯桿菌、貓爪病、弓形體、組織胞漿菌、衣原體（如性病淋巴肉芽腫）、利什曼原蟲等。（3）移植后淋巴增生性疾病（PTLD）摘要：1997年世界衛(wèi)生組織（WHO）將移植后淋巴增生性疾病分為四類摘要：①早期；②多形PTLD；③單形（PTLD）；④其他少見型。PTLD的發(fā)病率最高是在移植后1年。（4）藥物摘要：如免疫抑制劑，抗淋巴細(xì)胞球蛋白、皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，這些藥物引起淋巴增生性疾病的機(jī)制，有些和EBV感染有關(guān)。（5）自身免疫性疾病摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，T細(xì)胞中存在一種缺陷，不能抑制EBV，易遭EBV感染，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生。患者用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤治療，輕易發(fā)生淋巴增生，停藥后可恢復(fù)。而干燥綜合征患者發(fā)生淋巴增生，惡性病變的危險(xiǎn)性為正常人的40倍。（6）遺傳性免疫缺陷摘要：X染色體連鎖淋巴增生是一種由于X染色體突變所致免疫缺陷性疾病，多見于男孩，有淋巴結(jié)腫大，皮膚、肝、肺、骨髓、大腦等部位可發(fā)生淋巴瘤。而Wiskott-Aldrich綜合征，發(fā)生彌散性淋巴瘤約50％。（7）FAS基因突變所引起的自身免疫淋巴增生綜合征（Canale-Smith綜合征），是一種少見的淋巴增生疾病，其特征為淋巴細(xì)胞增生，凋亡受阻，并伴自身免疫性溶血，血小板減少，粒細(xì)胞減少。大多發(fā)生在兒童，易演變?yōu)榱馨土觥＃?）原因不明的不典型淋巴增生性疾病摘要：如Castleman病（CD），又稱血管濾泡淋巴增生或巨淋巴結(jié)增生癥、組織細(xì)胞性壞死性淋巴結(jié)炎［也稱壞死性淋巴結(jié)炎、病毒性淋巴結(jié)炎或Kikuchi（菊池）病等］。Castleman病（CD）臨床上可分為局限型和多中心型兩種；根據(jù)病理組織學(xué)，又可分為透明血管（HV）型、漿細(xì)胞（Pc）型和混合型三類，以第一種多見。可發(fā)展為惡性淋巴瘤［2～6］。組織細(xì)胞性壞死性淋巴結(jié)炎，多見于東方人（日本、中國），發(fā)生在青壯年，臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱，頸部淋巴結(jié)腫大、常有痛，白細(xì)胞增高或減少，外周血中有異形淋巴細(xì)胞。
1.2淋巴系惡性增生性疾病病因尚未闡明，和病毒及相關(guān)病原體有關(guān)。（1）病毒摘要：如T細(xì)胞淋巴瘤／白血病I型病毒（HTL-I）、HIV感染，當(dāng)CD4+細(xì)胞降至50／mm3時(shí)，易引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）;EBV和Burkitt淋巴瘤相關(guān)；HCV感染的患者可發(fā)生邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤；發(fā)生彌漫型大淋巴細(xì)胞淋巴瘤的危險(xiǎn)性較正常人大2倍以上。
（2）幽門螺旋桿菌2003年Nakamura等報(bào)道59例持續(xù)感染引發(fā)黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）患者中，幽門螺旋桿菌感染陽性者高達(dá)50例，用抗螺旋桿菌治療后，41例完全緩解或部分緩解。
淋巴惡性增生可浸潤至造血系統(tǒng)，引起急性和慢性淋巴細(xì)胞性白血病；也可原發(fā)在淋巴結(jié)和淋巴組織，稱之為惡性淋巴瘤［7，8］。1997年WHO根據(jù)細(xì)胞來源將淋巴組織惡性腫瘤分為B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞/T細(xì)胞以及霍奇金淋巴瘤三大類。2001年WHO將惡性淋巴瘤又分為霍奇金淋巴瘤（HD）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，霍奇金淋巴瘤（HD）占惡性淋巴瘤14%。淋巴瘤的早期及晚期都可累及骨髓并伴白血病血象，除淋巴組織的活檢外，從骨髓、血象和體腔積液中檢查發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞［9］。
2淋巴增生性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷
淋巴增生性疾病的診斷必須依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查包括血象及骨髓象，有時(shí)必須有淋巴結(jié)或病變部位的病理切片檢查才能確診。
2.1細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查（1）反應(yīng)性或免疫性淋巴細(xì)胞增生摘要：反應(yīng)性增生的異形淋巴細(xì)胞大多為幼淋或成熟淋巴細(xì)胞，如EBV所引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥，血象中可見泡沫型、不規(guī)則型或幼淋細(xì)胞，也可見漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，一般和白血病細(xì)胞不難鑒別。反應(yīng)性壞死性淋巴結(jié)炎的外周血中也常見幼稚淋巴細(xì)胞，但無核仁，淋巴結(jié)活檢可助鑒別。
（2）惡性淋巴增生性疾病摘要：急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的原始細(xì)胞多見畸形。慢性淋巴細(xì)胞白血病外周血中增多的淋巴細(xì)胞，大多是成熟淋巴細(xì)胞，屬B細(xì)胞。彌漫型小淋細(xì)胞、彌漫型裂細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤易并發(fā)白血病，外周及骨髓血中所見淋巴細(xì)胞屬幼稚或原始淋，形態(tài)畸形。霍奇金淋巴瘤（HL）在骨髓涂片中可見具有診斷價(jià)值的Reed-Steinberg細(xì)胞，血象一般無非凡［1］。
（3）大顆粒淋巴細(xì)胞增生（LGL）有4種不同的臨床表現(xiàn)摘要：①反應(yīng)性一過性增生，繼發(fā)于感染，如結(jié)核等；②慢性LGL增生，病程呈良性，34％血液中存在自身抗體，類風(fēng)濕因子2％陽性；③惰性LGL白血病，大多發(fā)生在老年人，60％～70％有臨床癥狀，表現(xiàn)為慢性粒細(xì)胞減少，貧血，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，甲氨喋呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺治療有效；④侵襲性LGL白血病，和侵襲性NK細(xì)胞白血病可能屬同一惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病，病程短，預(yù)后差［10，11］。
2.2免疫表型檢查淋系白血病中常見免疫表型摘要：
（1）T系急淋摘要：CD2、CD7對(duì)急淋的特異性較高，胞漿CD3（cCD3）及膜表面CD3-（SmCD3-）對(duì)T細(xì)胞急淋也有較高的診斷價(jià)值。T-ALL中以CD5和CD2共同表達(dá)者多見。10％CDl、CD4、CD8共同表達(dá)。（2）B系急淋摘要：HLA-DR敏感性高，但特異性差；CD20、CD22對(duì)B系急淋特異性高，但敏感性較差。
①早期前B細(xì)胞急淋CDl9、CD24、CD34，50％成人B細(xì)胞急淋陽性；
②前B急淋，cμ陽性，CDl090％以上陽性，大多屬ALL-L1型；
③B細(xì)胞急淋CDl0、CDl9、CD20、CD24常陽性，75％形態(tài)學(xué)上屬ALL-L3。中間成熟BSmlg陽性，多見于ALL-L3型急淋。
（3）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）摘要：主要為B細(xì)胞型，CD5多數(shù)陽性，少數(shù)陰性，CDl9、CD20、HLA-DR陽性。SmIg弱陽性，以IgM和IgD為主。
（4）非凡類型白血病的免疫表型摘要：①多毛細(xì)胞白血病CDl9、CD20、CD22、SmIg陽性，CD21陰性。CDllc、CD25、CDl9、CDl03（粘附因子抗原）陽性，有較高診斷價(jià)值。②80％～90％NK細(xì)胞白血病CDl6陽性，95％以上CD56陽性。CDl58a、b及CDl61、CD57也可呈陽性。③大顆粒淋巴細(xì)胞白血病源自二類免疫表型細(xì)胞摘要：來自CD3+及CD57+T細(xì)胞占85％；來自CD3-／CD56+NK細(xì)胞，占15％。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病必須和慢性（NK）LGL淋巴細(xì)胞增生相鑒別。后種疾病中的大顆粒NK細(xì)胞CD56（-）或表達(dá)弱（CD56-／+dim），CD11b（-／+dim），CD%26gt;（-／+dim）CD2+，CDllC，CD38（-／+dim）。
（5）間變性大細(xì)胞淋巴瘤合并白血病這是一種好發(fā)于青壯年的淋巴瘤，約占成人NHL的2％～8％，約30％累及骨髓。間變性大細(xì)胞淋巴瘤對(duì)化療的效果較好。近幾年實(shí)驗(yàn)探究表明，惡性組織細(xì)胞病的實(shí)質(zhì)多為間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）或噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）。WHO公布的淋巴組織和造血組織腫瘤分類，惡性組織細(xì)胞病已不存在。
其他淋巴瘤并發(fā)骨髓及外周血白血病血象和骨髓象中淋巴細(xì)胞免疫表型隨淋巴瘤的病理類型而異，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤和CLL相同。其他淋巴瘤如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，在外周血及骨髓中可見畸形瘤細(xì)胞，其免疫表型隨淋巴瘤的類型而異。必須指出，白血病細(xì)胞的免疫抗原表達(dá)常隨病程而有改變，有時(shí)難于判定，如有的免疫抗原表達(dá)可呈交叉出現(xiàn)，或表達(dá)某一階段不應(yīng)表達(dá)的抗原，有時(shí)必須綜合形態(tài)檢查，甚至染色體檢查結(jié)果，才能做出白血病類型的診斷。
2.3染色體檢查隨著染色體檢查方法的不斷改進(jìn)，從G帶、Q帶、R帶顯色，到熒光原位雜交（FISH）、多色FISH，在淋巴系惡性增生性疾病中發(fā)現(xiàn)染色體異常越來越多。
（1）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）摘要：染色體異常可高達(dá)92％，其中60％左右為特異性染色體重排。①染色體數(shù)目異常摘要：如二倍體、假二倍體、正常二倍體、亞二倍體／近單倍體；②染色體缺失摘要：如6q-、9q-、12p-等；③染色體結(jié)構(gòu)異常、移位、重排摘要：T細(xì)胞ALL常見t（11；14）（p13；q11）；t（10；14）（q24；q11）；t（1；14）（p33；q11）；t（10；14）（q24；q11）；t（1；14）（p33；q11）；t（8；14）（q24；q11）；t（11；14）（p15；q11）。染色體斷裂點(diǎn)常累及T細(xì)胞受體基因a／δ、β和γ，40％～50％的移位累及TCRa／δ和TCRβ。B細(xì)胞ALL常見t（8；14）（q24；q32）；t（4；11）（q21；q23）；t（1；19）（q23；p13）；t（9；22）（q34；q11）；t（12；21）（p13；q22）；t（2；8）（p2；q24）［1］。
（2）慢性B細(xì)胞增生性疾病摘要：其中CLL染色體異常者，+12可發(fā)生在30％的患者，add（14）（q32）的發(fā)生率為20％，del／t（13q）為20％，del（11q）%26gt;10％，del（6q）為10％；幼淋細(xì)胞白血病50％可發(fā)生add（14）（q32）。毛細(xì)胞白血病20％有可發(fā)生add（14）（q32）；多發(fā)性骨髓瘤1q異常者占40％，漿細(xì)胞白血病70％有l(wèi)p／lq異常，50％有add（14）（q32）。
（3）慢性T細(xì)胞增生性疾病摘要：慢性T細(xì)胞白血病40％有4qll重排；慢性幼淋細(xì)胞白血病50％有此核型異常；成人T細(xì)胞白血病25％有del（6q），20％有add（14q）；Sezary綜合征30％有del／t（2p）。
（4）霍奇金淋巴瘤（HL）摘要：染色體異常較非霍奇金淋巴瘤（NHL）少10倍。1／3的病人染色體l（缺失、移位、重復(fù)、異染色體1）。14q+（多數(shù)14q32）約見于20％的病例。T（11；14）及t（14；18）少見。15％的病人有6號(hào)染色體長臂長短不等、缺失。3q、7q、12p及13p異常較NHL多見，常見者為1、3、7、8及21號(hào)染色體數(shù)量上的改變。（5）非霍奇金淋巴瘤（NHL）摘要：約有80％的患者顯示克隆性染色體異常。常見異常為add（14）（q32）；t（14；18）；t（8；14）；del（6q）；i（17）（q10）；+3；+7；+12；+18及+21。
2.4分子生物學(xué)檢查基因異常和突變是各種惡性腫瘤發(fā)病的根本原因。檢測(cè)和惡性腫瘤發(fā)病相關(guān)的基因異常和突變，除細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查外，分子生物學(xué)檢查是重要和基礎(chǔ)的手段。染色體異常所累及的基因，需要進(jìn)一步用分子生物學(xué)技術(shù)予以弄清，這對(duì)進(jìn)一步了解惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷和治療起了很大的推動(dòng)功能［12～15］。許多新的分子生物學(xué)檢查方法，如RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄PCR）、Real-timePCR（值時(shí)PCR）、長鏈PCR、變性梯度凝膠電泳、恒定變性凝膠電泳、毛細(xì)管電泳、可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列、序列掃描、堿基切割、直接測(cè)序、芯片技術(shù)（DNA、寡核苷酸、蛋白質(zhì)）、飛行時(shí)間質(zhì)譜分析等已用于臨床診斷和探究。3淋巴增生性疾病的治療和預(yù)后急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）的治療方案不相同，急淋一般用含有激素、長春新堿、阿霉素或柔紅霉素的治療方案。門冬酰胺酶一般對(duì)ALL有效。B細(xì)胞型和T細(xì)胞型ALL的治療方案雖無大的差別，但免疫表型、染色體的改變和有些基因的改變可影響療效和預(yù)后。
淋巴結(jié)病理檢查是正確診斷淋巴瘤類型必不少的手段，淋巴瘤侵襲骨髓及并發(fā)白血病時(shí)，骨髓象和血象中所見淋巴瘤細(xì)胞從形態(tài)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查所得的結(jié)果，對(duì)淋巴瘤的類型診斷十分重要，有時(shí)起關(guān)鍵性功能，尤其是不伴外周淋巴結(jié)腫大或結(jié)外病變的病例。目前，尚不能根據(jù)T或B型淋巴瘤采用不同的治療方案，經(jīng)典方案仍是以CHOP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療或放療。中低度INTIL的有效率可達(dá)60％～80％。高度惡性的類型增加化療藥物，如BACOP（博來霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、強(qiáng)的松）、COP-BLAM（COP+博來霉素、丙卡巴肼）、M-BACOB（甲氨蝶呤、四氯葉酸、博來霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、地塞米松等）。低度惡性NHL可用核苷擬似類藥物，如復(fù)達(dá)拉濱和2-CdA等，有效率可達(dá)80％。HL用COPP、MOPP／ABVD（阿霉素、博來霉素、氮烯咪胺、長春堿）治療，80％的病人可獲完全緩解，10年存活率可達(dá)60％。淋巴增生性疾病的分類和診斷方法已有了很大的進(jìn)展，使臨床工作者對(duì)這些疾病的熟悉有了很大的提高，尤其是依據(jù)形態(tài)、免疫分型、染色體分析以及結(jié)合基因探究的深入，可望對(duì)淋巴增生性疾病的發(fā)病機(jī)制得到進(jìn)一步的熟悉，探究開發(fā)更為有效的治療藥物。
