淺談支氣管肺發育不良的治療及預防范文

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摘要:支氣管肺發育不良(BPD)是導致新生兒死亡的重要原因之一,也是早產兒常見的慢性肺疾病。自1967年首次報道以來,五十余年過去了,但仍缺乏有效的治療方法。高濃度氧、氣壓傷、容積傷和感染是導致早產兒發育不成熟肺損傷的重要原因,產前激素的應用及抗感染有利于降低早產的發生,早產兒生后積極的營養支持、限制液體入量及采用保護性通氣策略有利于減輕肺損傷,一氧化氮吸入治療對支氣管肺發育不良的作用目前研究尚不一致,目前認為維生素A和咖啡因具有預防和治療支氣管肺發育不良的作用,間充質干細胞目前正在探索用于支氣管肺發育不良的治療。

關鍵詞:支氣管肺發育不良;治療;預防

支氣管肺發育不良(Bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早產兒一種常見的慢性肺疾病,是導致兒童反復呼吸道感染、喘息、哮喘及慢性阻塞性肺疾病的危險因素,也是導致新生兒死亡的重要原因。BPD是在1967年由美國放射科醫生Northway等[1]首次報道,也稱為“經典型”BPD或“舊”BPD,其特點為出生后出現呼吸衰竭,嚴重的呼吸窘迫綜合征,給予高濃度氧、機械通氣等治療,持續時間大于28d,伴有胸部特征性X線改變。隨著治療技術的發展,肺泡表面活性物質的應用、柔和的通氣技術和產前糖皮質激素的應用,“經典型”BPD已少見,而“新”BPD更為常見[2-3],其特點為胎齡<28周,體重<1000g的早產兒,病理特征為肺泡和肺微血管發育不良或停止,肺泡數目減少、結構簡單化,肺部微細血管形態異常,而氣道損傷及纖維化較輕。目前研究認為BPD的發病機制是在遺傳易感性的基礎上,高濃度氧、氣壓傷或容積傷、感染或炎癥對發育不成熟的肺的損傷。盡管五十余年過去了,BPD仍是導致早產兒死亡的主要原因之一,目前仍缺乏有效的治療方法,本文就BPD的預防和治療進展進行討論。

1產前預防

早產、肺發育不成熟是導致BPD的根本原因,有早產危險因素(如妊高癥、前置胎盤等)的孕婦應采取積極措施預防早產的發生,對于早產不可避免的孕婦,產前給予糖皮質激素治療可促進肺表面活性物質分泌,促進肺發育,降低胎兒死亡率,并對BPD的發生率沒有影響[4]。對于宮內感染、胎膜早破孕婦給予抗生素治療,可降低早產的風險[5],而在孕22-27周胎膜早破的孕婦給予氨芐西林舒巴坦和阿奇霉素聯合治療,較使用其中一種抗生素相比,可降低中重度BPD的發生率和氣管插管機械通氣的比率[6]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南建議,對于胎齡<34周有早產風險的孕婦,在產前24h應給一個療程糖皮質激素治療。如果1~2周前已給予糖皮質激素治療,對于胎齡<32周有早產風險的孕婦,可再次給予糖皮質激素治療[7]。

2出生后防治

2.1限制液體入量

BPD早產兒肺內存在液體平衡異常,耐受性差,易導致肺間質和肺泡水腫,影響肺功能,因此需嚴格控制液體量。在早產兒生后10天內高液體入量而沒有適當的體重下降,增加了發生BPD的風險[8]。利尿劑可減輕肺水腫,降低肺血管阻力,改善肺順應性,如袢利尿劑呋塞米可增加對間質液的重吸收,減少肺泡液的滲出,通過利尿作用減少細胞外容積,最終促進液體在肺毛細血管中重新吸收[9]。在生后第7天至矯正胎齡36周的早產兒回顧性研究中發現,使用呋塞米時間長的早產兒BPD的發生率降低[10]。但目前研究并不支持在BPD的病人中常規使用利尿劑,除非存在肺水腫,其在BPD中的作用及預后有待進一步研究。

2.2維生素A

高濃度氧抑制細胞增殖和體外維甲酸受體的表達,下調新生小鼠肺組織中類視黃醇受體的表達可能是維生素A治療BPD的理論基礎,在羊早產模型中,給予維生素A通過調節原彈性蛋白的表達、彈性蛋白的沉積和血管生長因子增加了次級肺泡間隔、減少遠端氣道間充質的厚度,增加肺泡微血管生成[11]。在極低出生體重兒維生素A水平低,給予肌注維生素A可降低死亡率和BPD的發生,降低在矯正胎齡36周時對氧的依賴[12-13]。研究表明極低出生體重兒在生后給予維生素A5000IU肌肉注射,每周3次,連續4周,可降低發生BPD風險[12-13],但由于需要肌肉注射和價格昂貴限制了維生素A的臨床應用。

2.3肺保護性通氣策略

氣壓傷和容積傷是導致早產兒不成熟肺損傷的原因之一,也是BPD的高危因素。因此應盡量采用緩和的無創通氣技術(如經鼻持續氣道正壓通氣、高流量鼻導管通氣等),減少氣管插管以及機械通氣導致的肺損傷。肺表面活性物質可以有效的預防和治療新生兒呼吸窘迫綜合征。有研究認為呼吸窘迫綜合征患兒采用INSURE(Intubation-SurfactantAdministration-Extubation)方法,即氣管插管給予肺表面活性物質、拔出氣管插管,然后采用持續氣道正壓通氣(continuouspositiveairwaypressure,CPAP),可降低機械通氣和BPD發生率[14]。但肺表面活性物質的有益作用可能被氣管插管損傷所掩蓋,延長了機械通氣的時間。近年來采用微創的方法取得了一定的進展,LISA(less-invasivesurfactantadministration)方法是在直接喉鏡下,在鑷子的輔助下使小導管置于氣管自然呼吸狀態下滴入肺表面活性物質(pulmonarysurfactant,PS),然后使用持續氣道正壓通氣。一項Meta分析表明,與氣管插管機械通氣相比,LISA方法使需要機械通氣的患兒減少,在矯正胎齡36周時發生死亡和BPD的比率減少[15]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合癥管理指南建議,對于不需要插管但有呼吸窘迫綜合征風險的早產兒,生后即應使用CPAP輔助呼吸,PEEP至少為6cmH2O。對于復蘇用氧應采用混合儀,<28周的早產兒,初始復蘇應采用30%的氧氣,28-31周的早產兒,起始采用21%-30%的氧氣復蘇,對于32周以上的早產兒,起始采用21%的氧氣復蘇。LISA是肺表面活性物質推薦的給藥方式,早產兒氧氣治療時,血氧飽和度維持在90%~94%[7]。

2.4糖皮質激素治療

炎癥損傷在BPD的發病過程中具有重要的作用,糖皮質激素不僅可抑制炎癥反應,減輕肺水腫和肺組織結構纖維化,還可以促進表面活性物質的產生,降低血管通透性,促進細胞分化和肺泡液的吸收,在治療早產兒BPD方面都有積極的效果[16],上述作用導致了一段時間激素的濫用,隨后發現糖皮質激素有高血糖、高血壓、消化道出血、胃腸穿孔、頭圍生長速度減慢、神經發育遲緩、增加死亡率等風險[17]。研究表明早期霧化吸入布地奈德可降低超低出生體重兒BPD的發生率,存活者在生后2年的隨訪中未發現神經系統發育異常,但接受布地奈德治療的出院前死亡率增高[18-19]。在生后7天內全身使用激素的早產兒薈萃分析表明[20],早期使用激素特別是地塞米松的副作用大于益處,盡管早期使用激素能夠利于拔除氣管插管、降低BPD和動脈導管未閉風險,但是短期內可引起胃腸道出血、腸穿孔、高血糖、高血壓、肥厚性心肌病和生長抑制,長期隨訪發現有引起神經系統異常和腦癱的風險。然而氫化可的松可降低死亡率和BPD的發生率,降低PDA的發生,未發現任何明顯的長期危害,但使用氫化可的松中胃腸穿孔更常見。對于早產兒7天后使用激素的薈萃分析表明[21],使用激素可能會降低早產兒死亡率,沒有增加長期神經系統發育的不良風險,但對不能撤離機械通氣的早產兒使用激素仍需謹慎,盡可能減少治療劑量和時間,仍需要大規模的臨床研究對激素的有效性和安全性進行評估。2019年歐洲呼吸窘迫綜合癥征管理指南建議,對于機械通氣1~2周的早產兒,應考慮低劑量或極低劑量地塞米松以利于嬰兒拔管,撤離機械通氣;對于有極高危險發生BPD的患兒應考慮霧化吸入布地奈德[7]。

2.5枸櫞酸咖啡因

枸櫞酸咖啡因在1977年首次成功用于早產兒窒息的治療,其通過3種潛在的機制發揮作用,是腺苷受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和細胞內鈣的激動劑[22],枸櫞酸咖啡因通過刺激呼吸中樞,對高碳酸血癥更加敏感,增加呼吸頻率和潮氣量,改善肺血流,增強膈肌的收縮功能,同時增快心率,增強心臟每搏輸出量。枸櫞酸咖啡因可以降低BPD發生率,支持常規用于預防BPD,尤其在生后3天內開始應用,首次負荷量20mg/kg,隨后每天5mg/kg維持,可使用至矯正胎齡34周[23]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南建議,應該使用咖啡因,以利于撤離機械通氣(A1)。對于非插管呼吸支持的患兒,應考慮早期使用咖啡因降低機械通氣的風險[7]。

2.6一氧化氮

一氧化氮(Nitricoxide,NO)是一種有效的內皮舒張因子,具有血管舒張、促進血管形成、抑制炎癥反應和抗氧化的作用,可降低肺動脈高壓,有研究表明NO可以降低早產兒BPD的發生率[24],但在隨后的試驗中未能夠證實NO的益處[25],NO具有抗血小板聚集的作用,增加腦室內出血的風險。美國國立衛生研究院不推薦吸入NO作為預防BPD的治療,而針對由肺動脈高壓引起的嚴重低氧血癥患兒,使用吸入NO是確切有效的治療方法[26]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南建議,在早產兒中吸入NO治療時應謹慎,僅限于臨床研究或作為嚴重肺動脈高壓治療的試驗[7]。

2.7干細胞治療

干細胞是一種具有分化潛能的細胞,在特定的環境下,可誘導分化為具有特定功能和形態的成熟細胞,目前對間充質干細胞研究較多,間充質干細胞在肺發育中具有重要的作用,干細胞功能障礙在BPD發病中可能抑制了肺組織細胞的自我修復,內源性祖細胞/干細胞功能障礙增加了發生BPD的風險[27],在動物實驗研究中表明,外源性干細胞具有保護和修復肺損傷的作用,骨髓間充質細胞通過抑制炎癥反應改善BPD[28]。在胎盤和臍帶血中均有間充質干細胞,可為治療BPD提供細胞來源[29]。人臍帶血源性間充質細胞的I期臨床試驗在韓國成功進行了9例極早產新生兒干細胞治療,隨后2年的隨訪中沒有發現呼吸系統、生長及神經發育的不良反應[30-31],干細胞治療可能為BPD提供了新的治療方法。總之,BPD是影響早產兒預后的疾病之一,積極探索預防和減輕BPD的方法,有利于減少死亡率,提高早產兒的生活質量。目前認為,對于不可避免的早產,產前激素的應用、抗感染有利于降低早產的發生。早產兒出生后積極的營養支持、限制液體入量、采用保護性通氣策略、維生素A的補充及咖啡因的應用有利于降低和預防BPD的發生,對于出生后激素的應用,目前研究結果尚不一致,仍需大規模的臨床研究,NO吸入治療不推薦用于BPD的預防和治療。間充質干細胞為BPD的治療提供了新的思路,目前已進入II期臨床試驗,仍需進一步的臨床研究。

作者：崔紅 王新寶 單位：首都醫科大學附屬北京友誼醫院兒科