微乳形成機(jī)理及制備研究范文

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微乳（microemulsion）是由Hoar和Schulan在上世紀(jì)四十年代提出的[1]，目前公認(rèn)的最好定義是由Danie-lesson等人[2]提出的，即“微乳是一個(gè)由水、油和雙親性物質(zhì)組成的、光學(xué)上各相同性、熱力學(xué)上穩(wěn)定的溶液體系”。通常微乳為澄清、透明或半透明的分散體系，液滴粒徑一般為10～100nm，而乳狀液一般大于100nm。與普通的乳狀液相比，微乳在多方面具有優(yōu)勢:是熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，質(zhì)點(diǎn)很小且大小均勻；具有很高的穩(wěn)定性，放置長時(shí)間不分層、不破乳，即使放在100個(gè)重力加速度的超速離心機(jī)中旋轉(zhuǎn)數(shù)分鐘也不會分層，而宏觀的乳狀液則會分層；油/水界面張力可降至超低10-3～10-4mN·m-1，甚至不可測量，而普通的油/水界面張力在加入表面活性劑后僅可從70mN·m-1降至20mN·m-1。按照微乳結(jié)構(gòu)中油、水比例的不同將微乳分為三種:水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和油水雙連續(xù)型（bicontinue）。微乳是由油相、水相、乳化劑及助乳化劑在適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)。微乳作為藥物載體可用于口服液體制劑、經(jīng)皮給藥制劑、眼用制劑和注射劑中，主要具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：①呈各向同性的透明液體，熱力學(xué)穩(wěn)定，且可以過濾，易于制備和保存。②可同時(shí)增溶不同脂溶性的藥物。③藥物分散性好，利于吸收，可提高藥物的生物利用度。④可延長水溶性藥物的釋放時(shí)間。⑤對于易水解的藥物，采用油包水型微乳可起到保護(hù)作用。⑥低黏度，注射時(shí)不會引起疼痛[3～5]。

1形成機(jī)理

微乳形成機(jī)理的理論有多種，目前較為成熟的有以下三種。界面張力理論[6]認(rèn)為在微乳的形成過程中界面張力起著重要作用，由于乳化劑和助乳化劑的加入使油水界面張力降低很多，甚至達(dá)到負(fù)值，從而使油水界面自動擴(kuò)大而形成微乳。Schulman和Prince[7]認(rèn)為:油相和水相間存水、油膜兩個(gè)界面（又稱作雙層膜），加入的助乳化劑能在油水二相間進(jìn)行分配，促進(jìn)了乳化劑在油水界面之間形成穩(wěn)定的界面膜，并使油水二相界面擴(kuò)大而形成微乳。界面膜最初為平板狀，由于膜兩側(cè)壓力不同，而向膜壓高的一側(cè)彎曲形成油包水（W/O）型或水包油（O/W）型微乳;兩側(cè)膜壓相等時(shí)形成層狀液晶。另一種膠束增溶理論則認(rèn)為，微乳是油相和水相增溶于膠束或反膠束中，溶脹到一定粒徑范圍內(nèi)形成的，增溶作用是微乳自發(fā)形成的原因之一。Mukherjee等人[8]則利用熱力學(xué)方法求算微乳形成的自由能及其相轉(zhuǎn)變的條件而支持熱力學(xué)理論。這些理論因其各自局限性都不能完整地解釋微乳的形成機(jī)理。

2制備方法

2.1HLB法

表面活性劑的HLB值對微乳的形成至關(guān)重要，一般認(rèn)為表面活性劑的HLB在4～7時(shí)可形成W/O型微乳，在14～20時(shí)可形成O/W型微乳，在7～14時(shí)根據(jù)工藝條件可形成可轉(zhuǎn)相的微乳。通常離子型表面活性劑的HLB值很高，需要加入中等鏈長的醇作為助表面活性劑或加入HLB低的非離子表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，經(jīng)過試驗(yàn)得到各種成分間的最佳比例[9]。非離子表面活性劑可根據(jù)其HLB值對溫度很敏感（在低溫時(shí)親水性強(qiáng)，在高溫下親油性強(qiáng)）的特點(diǎn)進(jìn)行確定。隨著溫度升高，含非離子表面活性劑的體系會出現(xiàn)各種類型的微乳。當(dāng)溫度恒定時(shí)可通過調(diào)節(jié)非離子表面活性劑的親水基和親油基的比例達(dá)到所要求的HLB值[10]。

2.2鹽度掃描法

當(dāng)體系中油的成分、油-水體積比（通常為1）、表面活性劑與助表面活性劑的比例和濃度確定后，如果體系中鹽度由低至高增加，往往會得到三種狀態(tài)即Winso（rO/W型微乳液和剩余油達(dá)到平衡狀態(tài)）；WinsorⅡ（W/O型微乳液和剩余水達(dá)到平衡狀態(tài)）；WinsorⅢ（雙連續(xù)型與剩余油和剩余水達(dá)到平衡狀態(tài)）[11]。這是因?yàn)楫?dāng)體系中的鹽量增加，水溶液中的表面活性劑和油受到“鹽析”作用而析離，同時(shí)鹽壓縮微乳的雙電層，斥力下降，液滴容易接近，含鹽量增加，使O/W型微乳進(jìn)一步增溶油的量，導(dǎo)致微乳液中油滴密度下降而上浮，從而形成新相。對于掃描法，若改變組成中其他成分，如改變油或醇的含碳數(shù)也能造成三種結(jié)構(gòu)類型微乳液之間的相互轉(zhuǎn)換[12]。

2.3利用乳化設(shè)備制微乳

微乳的制備是一個(gè)自發(fā)乳化過程，所需設(shè)備少、能耗小。但自發(fā)制備微乳同時(shí)也具有諸如微乳配方確定困難及使用的大量表面活性劑、助表面活性劑對產(chǎn)品性能具有許多不利影響等缺點(diǎn)。隨著近年來乳化裝置性能的不斷改進(jìn)和新的乳化設(shè)備的問世，使得依靠乳化設(shè)備制備乳化劑含量少、性能更佳的微乳成為可能。目前比較有效的乳化設(shè)備是高壓均化器和微射流乳化器。日本有人[13]用高壓均化器調(diào)制微乳，發(fā)現(xiàn)使用其他乳化裝置不能調(diào)制的微乳液，通過使用高壓均化器則成為可能;并且，由于高壓均化器的使用，表面活性劑的用量大幅減少。微射流乳化器是利用微射流乳化技術(shù)，采用連續(xù)式混合、分散、乳化的辦法，制得相體穩(wěn)定、粒子細(xì)微均一的精細(xì)微乳。同常規(guī)乳化技術(shù)相比，可以大大降低乳化劑、分散劑的投入量，只需最低限度加熱。

3鑒定與質(zhì)量評價(jià)方法

[14]性狀：透明或略帶乳光的溶液，偏光顯微鏡下無雙折射現(xiàn)象。離心法：采用3000r/min離心10min后，觀察離心后是否分層及是否仍維持澄清、透明。如仍維持澄清、透明則可判定為微乳。染色法：取相同體積的微乳液2份，同時(shí)分別加入蘇丹紅染料和亞甲基藍(lán)染料溶液各2滴，靜置觀察，如藍(lán)色的擴(kuò)散速度大于紅色，則為W/O型微乳；反之則形成O/W型微乳；二者速度相同，則為雙連續(xù)型微乳液。電導(dǎo)法：O/W型微乳應(yīng)帶電荷，W/O型微乳應(yīng)不帶電荷。折光率：按文獻(xiàn)[15]規(guī)定方法恒溫20℃測定。粒徑：采用粒度分布儀測定微乳粒徑。

4應(yīng)用實(shí)例

廉云飛等[16]以油酸、CremorphorRH60、Labrasol和水組成微乳系統(tǒng)，通過偽三元相圖確定O/W微乳區(qū)并篩選出最佳微乳處方，考察5種吸收促進(jìn)劑對吲哚美辛原藥及微乳的促滲作用。結(jié)果表明，微乳中CremorphorRH60與Labrasol的比例為1:2時(shí)，O/W微乳區(qū)最大。月桂氮酮是吲哚美辛微乳的最佳透皮促進(jìn)劑，用量為5％時(shí)滲透速率為（73.52±2.30）μg·cm-2·h-1，24h累積滲透量可達(dá)1700μg/cm2。朱曉亮等[17]通過繪制偽三元相圖考察不同（表面活性劑/助表面活性劑）值對利多卡因微乳區(qū)形成的影響，根據(jù)微乳區(qū)面積大小選擇制備利多卡因微乳的最佳Km值，測定利多卡因微乳的粒徑大小及粒徑分布范圍，測定利多卡因微乳的理化特性，對利多卡因微乳的形態(tài)及體系類型進(jìn)行電鏡觀察。張建春等[18]選用油酸正丁酯和肉豆蔻酸異丙酯作為油相，聚山梨醇酯作為表面活性劑，正丁醇和正戊醇作為助表面活性劑，在制備三元相圖的基礎(chǔ)上，考察微乳的組分對微乳形成的影響，用HPLC法測定微乳中環(huán)磷酰胺的含量。張琰等[14]選用Volp25為表面活性劑，短鏈醇類作助表面活性劑與不同的油相，采用偽三元相圖法篩選微乳處方，研究表面活性劑、助表面活性劑及油相等因素對微乳區(qū)形成大小的影響，考察了甘草酸二銨微乳的穩(wěn)定性。陳菡等[19]通過溶解度實(shí)驗(yàn)、處方配伍實(shí)驗(yàn)和偽三元相圖的繪制，以乳化時(shí)間、色澤為指標(biāo)，篩選油相、表面活性劑、助表面活性劑的最佳搭配和處方配比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素在微乳中的溶解度最高可達(dá)77.11mg/mL。

5微乳制劑的缺點(diǎn)

盡管在提高生物利用度方面有其獨(dú)到之處，但其存在的問題不容忽視。首先，微乳中使用高濃度的表面活性劑和助表面活性劑，它們大多對胃腸道黏膜有刺激性，對全身有慢性毒性作用。因而一方面應(yīng)努力尋找高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑，另一方面可采用改良的三角相圖法研究微乳形成的條件。通過優(yōu)化微乳的工藝條件，尋找用最少的表面活性劑和助表面活性劑制備微乳的方法。另外，通過外力如高壓乳勻機(jī)促使微乳形成減少表面活性劑和助表面活性劑的用量也是一個(gè)有效的辦法。其次，微乳稀釋往往會由于各相比例改變，使微乳破壞。因此，口服或注射后，微乳被大量的血液和胃液稀釋后，如何保持微乳性質(zhì)和粒徑的穩(wěn)定也是一個(gè)要解決的問題[20]。

6總結(jié)

微乳作為一種新的藥物載體，穩(wěn)定、吸收迅速完全，能增強(qiáng)療效，降低毒副作用。其口服、注射、鼻腔給藥、透皮給藥均有很大潛力。隨著研究的不斷深入，微乳在藥劑學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V闊的發(fā)展前景并將得到廣泛應(yīng)用，必將成為一種重要的藥物傳遞系統(tǒng)。