M膽堿能受體對感染性休克肺靜脈調(diào)節(jié)機(jī)制范文
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一.肺靜脈
與體循環(huán)相比,肺循環(huán)有其自己的特點。而肺靜脈與肺動脈之間的結(jié)構(gòu)差異不明顯[20]。在感染性休克時,體循環(huán)低壓而肺循環(huán)高壓,這說明體循環(huán)血管和肺循環(huán)血管有很大差異,這種差異不僅表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)上也表現(xiàn)在功能上。肺循環(huán)高壓時,不僅肺動脈收縮會影響肺血管阻力,由于肺靜脈的結(jié)構(gòu)與肺動脈相似,因此肺靜脈對肺血管阻力也有影響。感染性休克時釋放的各種炎癥介質(zhì)作用于肺靜脈會使其產(chǎn)生收縮,從而增加了肺血管阻力,導(dǎo)致肺動脈高壓和肺水腫。
肺血管的神經(jīng)支配不如體循環(huán)豐富,主要的神經(jīng)支配有腎上腺素能神經(jīng),膽堿能神經(jīng)和非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)。肺靜脈的神經(jīng)支配不如肺動脈豐富,但肺靜脈是迷走神經(jīng)進(jìn)入左心房的入口,因此感染性休克時釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿對肺靜脈的舒縮會產(chǎn)生影響。乙酰膽堿在肺靜脈上作用的主要受體是M受體,下面介紹一下M受體的分子結(jié)構(gòu)和功能。
二.M膽堿能受體
1.M受體的分子結(jié)構(gòu):
M受體[6]是一種糖蛋白,分子量約51~66kD,由460-590個氨基酸殘基組成。其不同亞型基因序列具有高度的同源性,在結(jié)構(gòu)上也具有共同的特點:單鏈糖蛋白跨膜7次,形成4個細(xì)胞外區(qū)域(01—04)、7個跨膜區(qū)和4個細(xì)胞內(nèi)區(qū)域(i1一i4),其N端位于細(xì)胞外,C端位于細(xì)胞內(nèi)。受體與配體的結(jié)合位點在膜外側(cè)由7個跨膜域封閉成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的裂隙中。其中TMⅢ、Ⅵ和Ⅶ富含大量疏水氨基酸,是與乙酰膽堿結(jié)合的部位。相比較而言,各亞型之間的差異主要取決于連接TMV和TMⅥ之間的胞漿環(huán),這是一個向膜內(nèi)伸出的具有157~240個氨基酸的環(huán),在胞漿內(nèi)形成一個柱狀的α螺旋結(jié)構(gòu),M受體就是在此與G蛋白結(jié)合,此環(huán)結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致激活不同的G蛋白,從而引起了不同的生物效應(yīng)[7]。
2.M受體的分型及各亞型的分布
毒蕈堿受體可以分為四個亞型(M1-M4),有五個同源基因編碼(m1-m5)。M1和M4受體主要分布于腦,M2受體主要分布于心臟、腦和平滑肌,M3受體主要分布于腺體、腦和平滑肌。M1、M3和M5亞型與G蛋白中的Gq/11偶聯(lián),激活效應(yīng)蛋白磷脂酶C,被稱為M1組;而M2和M4與Gi或Go偶聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶,被稱為M2組[8]。各亞型由于分布位置不同,其生理學(xué)功能也不同。肺血管中的M受體的分布也與種族有關(guān)。Walch[21]等指出在肺靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中主要存在M1受體,并指出M1受體拮抗劑的研究對于減輕肺循環(huán)高壓意義非常大,在肺靜脈平滑肌中沒有證據(jù)表明存在M受體,但需要注意的是Walch等研究的肺靜脈標(biāo)本主要來自從肺癌患者中取出的,癌癥或化療藥物對肺血管可能有影響[4]。丁學(xué)琴等指出在狗的肺靜脈平滑肌中主要存在M3受體。WalchL[21]等指出在兔的肺血管收縮中主要是M1受體起作用,舒張作用主要是M3毒蕈堿受體亞型起作用,很少有人研究肺靜脈中的M受體分布。由于肺靜脈中的M受體分布具有種族依賴性,因此將動物實驗的結(jié)果用于人類時需要特別謹(jǐn)慎。
3.M受體的信息傳遞
M1組受體主要通過Gq/11(對百日咳毒素、霍亂毒素不敏感的G蛋白)激活蛋白激酶C,使膜結(jié)合的磷酯酰肌醇4,52二磷酸(PIP2)分解為肌醇1,3,42三磷酸(IP3)和甘油二酯(DG)。二者作為胞內(nèi)第二信使,分別激活I(lǐng)P3/Ca2+和DG/PKC兩個信號傳遞途徑。前一途徑中,IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與Ca2+通道偶聯(lián)的IP3受體,開放Ca2+通道,使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流向細(xì)胞質(zhì),也可開放細(xì)胞膜Ca2+通道,使細(xì)胞外Ca2+流入細(xì)胞內(nèi),最終導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度升高。Ca2+作為另一種第二信使與鈣調(diào)素結(jié)合,激活蛋白激酶(PKC)。后一途徑中,DG直接激活PKC,引起效應(yīng)蛋白磷酸化,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。M1組受體也可通過Gs激活腺苷酸環(huán)化酶,引起平滑肌收縮,腺體分泌等效應(yīng),還可經(jīng)Gp使Ca2+依賴性K+和Cl-通道開放使心臟竇房結(jié)細(xì)胞膜超級化,反應(yīng)性下降,自律性降低。M2組受體與Gi/Go(對百日咳毒素不敏感、霍亂毒素敏感的G蛋白)偶聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP水平下降,蛋白激酶A(PKA)活性降低,產(chǎn)生抑制性效應(yīng),心臟收縮力降低就是通過此途徑產(chǎn)生的。激活M2組受體還可以引起非Ca2+依賴性K+和Cl-通道的開放,使細(xì)胞膜反應(yīng)性降低,這可能是平滑肌自律性改變的原因。
三.M受體對肺靜脈張力的影響及其機(jī)制
乙酰膽堿對血管平滑肌具有兩種作用(收縮或舒張),這與平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中受體的作用有關(guān)[9]。在正常情況下,M通過兩條途徑調(diào)節(jié)肺靜脈的。其一,M受內(nèi)皮依賴性NO的調(diào)節(jié)松弛肺靜脈,它是具有能舒張肺血管的膽堿能受體之一,當(dāng)內(nèi)皮剝脫或用NO合成酶抑制劑,M受體的血管舒張作用消失[10];其二,肺靜脈平滑肌上存在M3受體,乙酰膽堿與M3受體結(jié)合可直接收縮肺靜脈血管平滑肌產(chǎn)生收縮血管作用。
1.血管內(nèi)皮細(xì)胞中的M受體功能
血管內(nèi)皮細(xì)胞具有重要的功能作用[11,12],乙酰膽堿誘發(fā)內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)是檢驗血管內(nèi)皮細(xì)胞功能是否正常的經(jīng)典指標(biāo)[13]。乙酰膽堿誘發(fā)的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)被認(rèn)為是由血管內(nèi)皮細(xì)胞非神經(jīng)性M受體(non-neuronalmuscarinicreceptor,NNMR)介導(dǎo)的[14]。NNMR是一種非神經(jīng)性M3受體,因其具有重要的生物學(xué)功能而逐漸成為研究熱點,其藥理學(xué)特征與神經(jīng)性M3受體不同,主要表現(xiàn)為M受體激動劑毛果蕓香堿不能激活NNMR[15,16]。NNMR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與神經(jīng)性M3受體是否相同,其與何種G蛋白亞型偶聯(lián),通過激活該亞型產(chǎn)生一系列級聯(lián)反應(yīng),最終誘導(dǎo)血管舒張反應(yīng),目前未見報道。非神經(jīng)性M3受體的NNMR,其激活后只有Gq蛋白的基因表達(dá)發(fā)生了變化,而Gs蛋白基因表達(dá)量不變,推測在NNMR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中,只有Gq蛋白參與了作用,Gs蛋白并未在其中發(fā)揮作用[11]。
Walch[21]等人指出在肺靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中主要存在M1受體。乙酰膽堿作用與肺靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上的M1受體導(dǎo)致質(zhì)膜上Ca2+通道開放,細(xì)胞內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白(calmodulin)結(jié)合而激活cNOS,產(chǎn)生內(nèi)皮源性的血管舒張因子即一氧化氮(NO)產(chǎn)生血管舒張作用。
2.平滑肌中的M受體功能
丁學(xué)琴[4]等指出乙酰膽堿誘發(fā)的肺靜脈的收縮作用主要是M3受體起作用。M3受體主要激活Gp蛋白,Gp蛋白與磷脂酶C(PLC)相聯(lián)系,磷脂酶C則可使膜上4,5一二磷酸肌醇磷脂(PIP2)水解,而產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和1,2一二?；视?DG)。IP3水平的升高可使肌漿網(wǎng)內(nèi)貯存Ca2+釋放,胞漿內(nèi)Ca2+增多后觸發(fā)平滑肌收縮。DG水平的升高可激活蛋白激酶C(PKC),而使其發(fā)生重分布至胞膜,產(chǎn)生磷酸化功能。PKC重分布可能使胞膜上受體介導(dǎo)的Ca2+通道激活,促使Ca2+內(nèi)流,也可能使胞漿內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的活性降低而使cAMP水平降低也可直接磷酸化收縮蛋白而激活收縮機(jī)制[17]。丁學(xué)琴[4]等指出在乙酰膽堿誘發(fā)的肺靜脈收縮機(jī)制中,乙酰膽堿的收縮反應(yīng)取決于電壓門控性的Ca2+流動,IP3介導(dǎo)的Ca2+釋放以及肌原纖維Ca2+敏感性。PKC,ROK和TK信號通路也起作用。
很少有人報道感染性休克時M受體對肺靜脈的影響。肺血管調(diào)節(jié)有其特殊性。1)感染性休克體、肺血管阻力變化不同:內(nèi)毒素劑量增大,肺血管阻力增加,而與體循環(huán)阻力明顯降低[18]。2)感染性休克血管內(nèi)皮生成NO多少不同:NAOYUKI研究表明感染性休克時,體循環(huán)血管誘生型一氧化氮合酶(InducibleNitric-OxideSynthase,iNOS)表達(dá)增加,NO生成增多達(dá)1000倍,造成體循環(huán)血管舒張致癱瘓狀態(tài)。但在肺血管平滑肌上iNOS表達(dá)沒有明顯增加或增加的較少,而內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelialNitric-OxideSynthase,eNOS)表達(dá)受抑制,NO生成減少,舒血管作用減弱[19]。
感染性休克時肺動脈高壓,肺循環(huán)阻力增加,而肺靜脈阻力是肺循環(huán)阻力的重要組成部分,因此肺靜脈中的M受體的分布及功能對感染性休克時肺血管阻力的增加有影響。感染性休克時血管內(nèi)皮受損,因此乙酰膽堿作用于血管內(nèi)皮上的M受體產(chǎn)生的血管舒張作用減弱了,而乙酰膽堿作用于平滑肌中的M受體引起的血管收縮作用沒有改變或增強(qiáng),從而導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加。而哪種M受體亞型對感染性休克的肺靜脈起作用還沒有定論,因此M受體對感染性休克時肺靜脈的影響及其作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。
小結(jié):關(guān)于感染性休克時各種炎癥介質(zhì)作用于肺靜脈使其收縮的作用機(jī)制非常復(fù)雜,其中乙酰膽堿作用于肺靜脈中的M受體使其收縮有重要影響,其作用機(jī)制還需要進(jìn)一步探討,這對于治療臨床上感染性休克時肺動脈高壓有重要的意義。