血管舒張性休克及血管加壓素在治療中應用范文
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1血管舒張性休克的病因
1.1感染是血管舒張性休克最常見的原因[1],在美國每年有20萬因感染而導致血管舒張性休克的病人。
2.2氮和一氧化碳中毒[2,3]
2.3各種原因所致嚴重休克的晚期
2.4嚴重心衰用左心輔助裝置[4]
2.5長時間體外循環[5]
2.6糖尿病病人服用二甲雙胍導致嚴重乳酸酸中毒后
2.7某些線立體疾病、氰化物中毒[6,7]
2血管舒張性休克的發病機制
在血管舒張性休克病人的血漿中,兒茶酚胺含量增加[8],腎素-血管緊張素系統被激活[9]。這說明血管舒張和低血壓的原因是血管平滑肌收縮功能的失調。由于感染中毒性休克在臨床中的普遍性、重要性,人們對它研究的最多,雖然不同原因導致的血管舒張性休克可能有不同的機制,如CO中毒引起的舒張性休克不僅有組織缺氧而且同時有鳥甘酸環化酶的激活[10]。但血管舒張性休克的發生機制仍有其共性,主要涉及以下三個方面:a血管平滑肌細胞膜上ATP敏感K通道的激活和開放bNO合成的增加c血漿中血管加壓素的減少。
2.1血管平滑肌細胞膜上ATP敏感K通道的激活
足夠的血管收縮需要血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等神經體液因子結合并激活血管平滑肌細胞膜上的受體,通過第二信使增加細胞內鈣離子的濃度,一是細胞內貯存鈣離子的釋放,二是細胞外鈣離子通過電壓依賴性鈣通道的內流。在高濃度狀態下,鈣離子與調鈣蛋白形成復合體,復合體激活磷酸肌酸激酶調節肌球蛋白輕鏈,磷酸化的肌球蛋白濃度增加,血管平滑肌收縮。相反,血管擴張劑心房鈉肽素和一氧化氮激活肌球蛋白磷酸酯酶,使肌球蛋白去磷酸化引起血管平滑肌的舒張[11]。
最近的研究發現,血管平滑肌細胞膜的靜息電位在調節血管張力的作用上起著關鍵的作用。血管平滑肌細胞膜上的靜息電位在-30至-60mV之間,細胞膜的去極化使電壓依賴性鈣通道開放,細胞漿內鈣離子濃度增加,血管收縮[12]。相反,細胞膜的超級化使電壓依賴性鈣通道關閉,細胞漿內鈣離子濃度減少,血管舒張。另外,持續的血管收縮需要細胞外鈣離子進入細胞內,細胞膜超級化可阻止血管的收縮,在各種不同的離子通道中,鉀離子通道對細胞膜靜息電位影響最大,目前已知在血管平滑肌細胞膜上有四種鉀離子通道[13],其中對ATP敏感鉀通道的研究較為廣泛和深入。
ATP敏感鉀通道的開放導致細胞內鉀離子外流,細胞膜超級化,阻止細胞外鈣離子的內流。這是二氮嗪等ATP敏感鉀通道激動劑能夠抑制兒茶酚胺和血管緊張素II所致的血管收縮的原因。
正常生理狀態下ATP敏感鉀通道是關閉的,在組織中毒、細胞缺氧的情況下,細胞內ATP、氫離子、乳酸濃度增加,激活ATP敏感鉀通道,血管舒張[14]。在感染中毒、內毒素血癥、出血性和心源性休克晚期都有可能因ATP敏感鉀通道的激活出現血管舒張性休克。
體內一些神經體液因子如心房鈉肽素、腺苷等也能激活ATP敏感鉀通道,感染性休克、出血性休克和心源性休克時血漿內此類因子明顯增加[15],另外血漿內NO的增加通過cGMP激活ATP敏感鉀通道[16]。
2.2NO合成的增加
NO即血管內皮細胞舒張因子,不僅能導致低血壓而且使機體對縮血管藥產生耐藥性。在感染中毒性休克病人的血漿中,NO的濃度明顯增加[17],感染中毒性休克、出血性休克失代償期NO誘導型合成酶過度表達,這在血管平滑肌細胞和內皮細胞中表現尤為明顯,目前NO誘導型合成酶的表達機制不十分清楚,可能跟L-6、L-1、和腫瘤壞死因子等細胞因子有關[18,19]。NO合成酶抑制劑可以使感染中毒性休克和出血性休克失代償期病人血壓升高[20,21]。
在血管舒張性休克的病人,NO可能是激活了肌球蛋白磷酸酯酶。另外,它能激活鈣敏感鉀通道[22]。在正常生理狀態下,兒茶酚胺、血管緊張素轉換酶抑制劑作用于血管平滑肌上的受體,鈣離子大量內流,血管收縮。同時,鈣敏感鉀通道開放,細胞膜超級化。防止血管平滑肌過度收縮。NO通過兩種機制激活鈣敏感鉀通道:1直接使通道亞硝基化2激活cGMP依賴蛋白激酶。
2.3血管加壓素的減少
血管加壓素的作用主要是調節體內水平衡,同時參與心血管系統的功能調節,在壓力感受器調控下分泌,收縮血管平滑肌,腎臟集合管調節血管加壓素的濃度范圍在1-7pg/ml之間,在高濃度的情況下(10-200pg/ml)才能發揮縮血管效應。正常生理狀態下,血管加壓素對動脈血壓的調控作用很小。但在低血壓狀態,如出血或感染中毒性休克時[23,24],垂體后葉大量分泌血管加壓素,血漿濃度明顯增加,在休克初始階段,血管加壓素與其它縮血管物質一起維持血壓,隨著休克的進一步惡化,最初在血漿中的高濃度的血管加壓素逐漸減少[25,26],在狗的出血性休克的的研究中發現,休克初期血管加壓素平均血漿濃度超過300pg/ml,而正常情況下為5pg/ml,在持續一個小時的低血壓狀態后,血管加壓素濃度下降到28pg/ml。同樣,在在感染中毒性休克[27]、出血性休克晚期,在體外循環手術和安裝左心輔助裝置后引起的血管舒張性休克的病人[28],其血漿中的血管加壓素濃度比休克初期都有下降。
二血管加壓素在治療中的應用
血管加壓素用于治療尿崩癥已超過半個世紀,但它在心血管方面的作用一直很少引起人們的注意。直到最近,血管加壓素的抗休克作用及它對心跳驟停的治療作用才逐漸引起人們的興趣。
1血管加壓素的合成和釋放
血管加壓素是一種九肽,在下丘腦的視上核和室旁核巨細胞神經原合成。它的生成依賴于血管加壓素染色體的轉錄。在機體血漿高滲狀態、低血壓和低血容量時,巨細胞神經元產生動作電位,鈣離子內流,導致血管加壓素神經內分泌顆粒的釋放。酸中毒、疼痛、組織缺氧、高碳酸血癥和嘔吐也能刺激血管加壓素的合成和釋放[29]。
血管加壓素的貯存夠數天的消耗,長時間的休克狀態可使血管加壓素耗竭。無論是動物或者人類在休克初期血中血管加壓素顯著上升,但隨著休克狀態的持續,血中血管加壓素的濃度明顯減少。其原因可能有三,首先是神經垂體貯存的血管加壓素的耗竭,其次是自主神經調節失常或是高濃度的去甲腎上腺素對血管加壓素釋放的抑制[30,31],最后是NO抑制血管加壓素的合成[32]。
抗利尿激素在肝臟和腎臟被迅速代謝,其半衰期為10—35分鐘[33]。在夜間,人的血管加壓素水平在0.5—5pg/ml[34,35],脫水狀態下,血漿晶體滲透壓上升,血管加壓素可達到10pg/ml[36],急性休克狀態下,最高可升至1000pg/ml[37-39]。在長時間的感染中毒性休克時,血管加壓素可下降到3.1pg/ml[27]。
2血管加壓素在感染中毒性休克病人的應用
1997年,Landry[40]首先提出感染中毒性休克病人的低血壓狀態是由于血漿中血管加壓素的濃度減少引起的,并指出外源性血管加壓素的應用有可能對休克病人帶來益處。1999年,Malay[41]在一項小樣本安慰劑對照研究中證實,外源性血管加壓素的應用能增加感染中毒引起的血管舒張性休克病人的動脈血壓和外周血管阻力。基于以上最初的研究,近年來對于血管加壓素的應用又有了很多的臨床研究。
Tsuneyoshi[42]在一個包括16個病人的前瞻性病例對照研究中發現,對于高濃度兒茶酚胺呈低反應性的感染中毒血管舒張性休克的病人,靜脈持續輸注0.04U/min的血管加壓素,明顯增加外周血管阻力、增加尿量。與此同時,血漿中的心鈉素、醛固酮、血管緊張素II、和腎素的濃度前后沒有變化。
Holmes[43]在50例感染中毒性休克病人的回顧性研究中發現,輸注(0.01-0.6U/min)平均0.05U/min的血管加壓素,可使病人的平均動脈壓上升18%,尿量增加79%,同時明顯減少兒茶酚胺的用量,而肺動脈收縮壓沒有變化,心臟指數下降。
Dunser[44]在60例血管舒張性休克病人(其中感染中毒35,體外循環術后25)的回顧性研究中發現,持續輸注血管加壓素(平均時間31小時,劑量4-6U/h)。使平均動脈壓上升29%,外周血管阻力上升56%,同時心率下降24%,肺動脈平均壓下降11%。而病人對去甲腎上腺素的需求明顯下降。
Brien[45]應用長效血管加壓素1-2mg單劑量注射,可使血管舒張性休克病人的血壓明顯增加并維持5個小時左右。
3體外循環術后血管舒張性休克病人的應用
從1997年,血管加壓素用于心臟術后和左心輔助裝置術后血管舒張性休克開始有了報道,Morales[46]回顧性研究了50例心臟術后血管舒張性休克的病人,2-6U/min的血管加壓素不僅能提高病人的平均動脈壓和外周血管阻力,減慢病人的心率,同時能明顯減少去甲腎上腺素的應用劑量(從11.7減至7.9ug/min)。在Dünser[47]的研究中也有類似的報道。
4副作用
除了可以減少心輸出量,血管加壓素最常見的副作用是肢端缺血,當輸注速度>10u/h長時間輸注后,可導致與心輸出量不匹配的的肢端缺血[46]。還有報道外周輸注血管加壓素后,引起皮膚壞死的個例[48]。在一項回顧性研究中發現[49],63例嚴重血管舒張性休克的病人在應用血管加壓素后,30%發生了皮膚損傷,并且發現皮膚損傷的發生和血管加壓素的應用時間和劑量沒有明顯的關系。最近研究發現,血管加壓素的應用可引起胃的局部Pco2上升,提示胃腸缺血的存在[50,51]。還有研究表明,血管加壓素與去甲腎上腺素的聯合應用與單獨應用去甲腎上腺素相比,能減少胃腸缺血的發生[49]。
另外,去甲腎上腺素和血管加壓素的聯合應用能減少單純應用去甲腎上腺素所導致的快速性心律失常[52]。
綜上所述,血管平滑肌細胞膜上ATP敏感K通道的激活,NO合成的增加,血漿中血管加壓素的減少是血管舒張性休克發生的主要機制,血管加壓素可能是未來治療血管舒張性休克的非常有前景的藥物。
