本站小編為你精心準(zhǔn)備了谷氨酸及NMDA受體與全身麻醉藥參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。
麻醉手術(shù)后病人出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知障礙（PostOperativeCognitiveDysfunction，POCD）是老年病人術(shù)后早期較為突出的問(wèn)題[1]，嚴(yán)重困擾著臨床麻醉醫(yī)生。雖然影響因素很多，但全身麻醉藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響不容否認(rèn)。現(xiàn)已基本明確全身麻醉藥物是主要通過(guò)抑制興奮性突觸傳遞和增強(qiáng)抑制性突觸傳遞產(chǎn)生麻醉作用。顱內(nèi)興奮性遞質(zhì)谷氨酸及nmda受體被認(rèn)為與學(xué)習(xí)、記憶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛的傳導(dǎo)和大腦創(chuàng)傷后神經(jīng)元的死亡及POCD等有重要關(guān)系[2~6]，隨著對(duì)全麻機(jī)制的深入探索和認(rèn)知科學(xué)的認(rèn)識(shí)，全麻藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響和機(jī)制也將更加清楚。現(xiàn)就谷氨酸及NMDA受體與全身麻醉藥的關(guān)系最新研究進(jìn)展作一綜述。
1．谷氨酸
谷氨酸(glutamate，Glu)是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是腦內(nèi)含量最高的氨基酸，以大腦皮層和海馬含量最高，Glu是不能通過(guò)血腦屏障，不通過(guò)血液供給腦，因此只能有局部代謝產(chǎn)生。即葡萄糖經(jīng)Krabs循環(huán)產(chǎn)生а-酮戊二酸和草酰乙酸，通過(guò)轉(zhuǎn)氨酶作用產(chǎn)生Glu[7]。突觸間隙中的Glu被位于神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞膜上Na+依賴性EAA轉(zhuǎn)運(yùn)體（EAAtransporters,EAAT）攝回而被迅速清除使其作用終止。被攝回的Glu被谷氨酰胺（Gln）合成酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镚ln后重新進(jìn)入突觸前神經(jīng)元末梢，被線粒體內(nèi)磷酸化激活的谷氨酸酶轉(zhuǎn)化成Glu進(jìn)行再循環(huán)，這就是所謂的“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”[3]。正常情況下，Glu在谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)被攝入、聚集、貯存于囊泡內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)元
去極化時(shí)，囊泡內(nèi)的Glu以Ca2+依賴方式釋放于突觸間隙中，與突觸后不同亞型的Glu受體結(jié)合。完成興奮性突觸傳遞及其它生理作用。靜息狀態(tài)下,Glu在細(xì)胞外、細(xì)胞內(nèi)、突觸囊胞內(nèi)的濃度分別為1um、10um及100um。病理情況下，細(xì)胞外間隙中Glu濃度增高，過(guò)度剌激其受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的毒性作用即興奮性神經(jīng)毒性[7~9]。
2.谷氨酸受體(glutamatereceptor,GluR)分為五種[7]，包括4種親離子即N-甲基D-門冬氨酸（N-methy-D-aspatrate,NMDA）受體，α-氨基-3-羥基5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-mino-3-hydroxy-5-methy-4-isoxazolepropionicacid,AMPA）受體，海人藻酸（kanicacid，KA）受體和L-2-氨基4-磷丁酸（L-AP4）受體及一種親代謝型受體，后四種又稱為非NMDA受體。Glu與突觸后親離子受體結(jié)合，導(dǎo)致陽(yáng)離子通道打開(kāi)，使膜去極度化，膜興奮性增高，興奮性突觸后電位主要有AMPA和NMDA受體介導(dǎo)的成份組成。L-AP4受體可能位于興奮性突觸前膜,對(duì)Glu釋放起負(fù)反饋?zhàn)饔谩ＳH代謝受體與G-蛋白相耦聯(lián)可能參與磷酸肌醇的代謝、花生四烯酸的生成和環(huán)-磷酸肌苷的調(diào)節(jié)，其功能尚不完全清楚。
NMDA受體是目前研究較為深入的EAAs受體之一。哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NMDA受體從大腦皮層到脊髓都有廣泛分布，其中以大腦皮層和海馬密度最高[4，6]。利用分子生物學(xué)技術(shù)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)NMDA受體至少存在7種亞型，即NR1、NR2B、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A和NR3B）。NR1是功能亞基，與NR2、NR3亞基組成異聚體后，能形成有高度功能活性的NMDA受體通道[6]。NMDA受體除具有Glu連結(jié)位點(diǎn)外，還有甘氨酸連結(jié)位點(diǎn)，必須兩個(gè)位點(diǎn)都結(jié)合后，才能激活受體[10]。NMDA受體通道具有一種獨(dú)特的門控方式，既受配基門控，又受電壓門控，其電壓依賴性是離子通道內(nèi)部的Mg阻滯作用決定的[6]。與非NMPA受體不同，NMDA受體激動(dòng)時(shí)，其偶聯(lián)的陽(yáng)離子通道開(kāi)放，除Na+、K+通過(guò)外，還允許Ca2+通過(guò)。高鈣電導(dǎo)是NMDA受體的特點(diǎn)之一，也是NMDA受體與Glu興奮性神經(jīng)毒性、觸發(fā)突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-termpotentiation，LTP)效應(yīng)、學(xué)習(xí)記憶形成機(jī)制密切相關(guān)的原因。
3.Glu及NMDA受體的生理作用：(1)興奮性遞質(zhì)作用：多數(shù)興奮突觸后電位由AMPA受體和NMDA受體的離子成分組成。(2)在學(xué)習(xí)記憶、發(fā)育中突觸可塑性、神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)、樹(shù)突的生長(zhǎng)形成以及與認(rèn)知功能等方面具有重要作用[2~6]。NMDA受體可觸發(fā)突觸LTP效應(yīng)，LTP是突觸部位傳遞效能增強(qiáng)的一種現(xiàn)象，也是突觸可塑性的表現(xiàn)形式，被認(rèn)為是腦內(nèi)信息貯存和記憶形成的生理機(jī)制，與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)[2，6]。在腦細(xì)胞信息傳遞過(guò)程中，NMDA受體通路是決定學(xué)習(xí)、記憶的關(guān)鍵[6]。該通路受阻會(huì)引起學(xué)習(xí)記憶障礙。動(dòng)物試驗(yàn)證明[2，6]，NMDA受體拮抗劑能阻斷LTP形成，并損害小鼠空間辨別記憶。
4．谷氨酸及NMDA受體與全身麻醉藥
4.1谷氨酸及NMDA受體與吸入全麻藥
NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性氨基酸受體，研究證明吸入麻醉藥的抗傷害作用與NMDA受體有密切的關(guān)系。傷害性刺激誘發(fā)神經(jīng)興奮產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)，Glu以胞吐方式從突觸前膜釋放到突觸間隙，與突觸后膜的NMDA受體產(chǎn)生興奮性效應(yīng)[10,11]。
Haseneder等[10]用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)研究大鼠脊髓背角神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，異氟醚抑制傷害性信息初級(jí)傳入位點(diǎn)脊髓背角淺層Glu釋放，從而實(shí)現(xiàn)其突觸前抑制興奮性突觸傳遞的功能。Nishikawa等[11]在大鼠海馬腦片上用電生理的方法研究發(fā)現(xiàn)，臨床濃度的氟烷和異氟醚不僅能抑制突觸前膜谷氨酸的釋放，而且能夠顯著抑制由NMDA受體所介導(dǎo)的興奮性突觸后電位（EPSPs）。Cheng等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，安氟醚能夠直接抑制小鼠脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元NMDA受體所介導(dǎo)的EPSPs。研究還表明[13]異氟醚對(duì)Glu受體抑制作用具有選擇性，1.4%異氟醚抑制NMDA受體介導(dǎo)的EPSPs達(dá)55%,而對(duì)非NMDA受體則沒(méi)有如此明顯效應(yīng)。
Sumikura等[14]研究發(fā)現(xiàn)大鼠鞘內(nèi)注射NMDA受體的拮抗劑AP510mg能使七氟醚的肺泡氣最低有效濃度（minimumalveolarconcentration，MAC）下降25.8%左右（P<0.01）。Stabernack等[15]研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射NMDA受體的拮抗劑MK801能使異氟醚的MAC下降約65%（P<0.001），并且發(fā)現(xiàn)MAC下降的程度與脊髓中MK801的濃度成正相關(guān)。以上這些研究均提示NMDA受體參與了吸入麻醉藥抗傷害作用的調(diào)制過(guò)程。
Masaki等[16]在大鼠側(cè)腦室注射NMDA受體拮抗劑D-AP5也能明顯減少七氟醚的MAC（P<0.05）。提示高位中樞的NMDA受體至少參與或部分介導(dǎo)了吸入麻醉藥全麻作用。
Larsen等[17]認(rèn)為異氟醚主要通過(guò)增加突觸前膜對(duì)Glu的攝取，抑制突觸前膜釋放，使突觸間隙Glu濃度快速下降
，抑制興奮性神經(jīng)傳遞作用。清除突觸前膜釋放的Glu可終止其突觸傳遞過(guò)程，突觸前膜本身可能從突觸間隙再攝取一部分Glu，然而，大部分的Glu被星形膠質(zhì)細(xì)胞清除。Hirofumi等[18]從鼠胚胎的海馬回中提取星形細(xì)胞，在含有[3H]Glu的溶液中培養(yǎng)（這種溶液事先在37℃經(jīng)0～4%氟烷均衡過(guò)），測(cè)量星形細(xì)胞內(nèi)的放射量以評(píng)估其中的蛋白質(zhì)含量，結(jié)果表明，氟烷可顯著增加星形細(xì)胞中Glu的攝取量。提示抑制突觸前膜Glu釋放和增加星形細(xì)胞內(nèi)Glu攝取增加可能是吸入性麻醉藥的一個(gè)共同特性。
有證據(jù)表明，吸入性麻醉藥異氟醚和氟烷是NMDA受體拮抗劑，能抑制NMDA受體和Glu引起的神經(jīng)元去極化，降低NMDA通道開(kāi)放頻率和時(shí)間，減少Ca++的內(nèi)流[19]，防止神經(jīng)元凋亡[20]。
以上研究表明，Glu和NMDA受體參與了吸入性麻醉藥的麻醉和異氟醚的腦缺血保護(hù)。
4.2谷氨酸及NMDA受體與靜脈全麻藥
異丙酚是一種較為理想的靜脈麻醉藥，目前認(rèn)為，異丙酚作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的確切機(jī)制仍不清楚，但與抑制Glu及NMDA受體有關(guān)。
離體實(shí)驗(yàn)表明[21]，異丙酚主要是抑制腦內(nèi)突觸前膜Glu的釋放。應(yīng)用大鼠大腦皮層突觸體（主要成分為突觸膜）研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚以濃度依賴方式抑制突觸體Glu的釋放，半數(shù)抑制濃度（IC50）為39µmol/L，而對(duì)于KCl誘導(dǎo)的Glu釋放沒(méi)有影響。異丙酚主要是抑制Na內(nèi)流從而抑制突觸前膜去極度化引發(fā)的Glu的釋放。不同腦區(qū)的Glu對(duì)異丙酚作用的敏感性不同，如海馬、紋狀體內(nèi)突觸體Glu釋放的受抑制程度較皮層明顯[13]。
另外，臨床濃度的異丙酚可通過(guò)抑制NMDA受體通道活性，減弱EPSPs[22]，或抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低細(xì)胞外Glu濃度，抑制NMDA受體，減少因NMDA受體介導(dǎo)興奮性毒性所致的神經(jīng)細(xì)胞死亡而達(dá)到腦保護(hù)作用[23]，推測(cè)異丙酚通過(guò)抑制Glu觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加而發(fā)揮腦保護(hù)機(jī)制。
研究表明[24]還發(fā)現(xiàn)，異丙酚可使大鼠腦區(qū)的NO、CGMP含量降低，說(shuō)明異丙酚能明顯抑制NOS活性，異丙酚通過(guò)對(duì)NOS抑制作用，抑制NO生成及Glu釋放，抑制NMDA受體，減弱它們對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷而發(fā)揮腦保護(hù)作用。
氯胺酮是臨床上常用的一種靜脈麻醉藥，以顯著的鎮(zhèn)痛和遺忘，但不必意識(shí)喪失為特征。它是惟一通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的NMDA受體拮抗劑。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)離體腦損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停芯孔C實(shí)氯胺酮可保護(hù)因細(xì)胞能量代謝障礙和興奮性氨基酸毒性所致的腦損傷[25，26]。
然而，1989年Olney等[27]首次報(bào)道氯胺酮可以引起引起成年大鼠扣帶和胼胝體后壓部皮質(zhì)神經(jīng)元損害，此后有許多類似報(bào)道給予證實(shí)[28]。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)使用氯胺酮的病人有類似精神分裂的癥狀，存在認(rèn)知損害和行為異常。
目前認(rèn)為氯胺酮產(chǎn)生有效麻醉和鎮(zhèn)痛作用與NMDA受體的苯環(huán)己哌啶（PCP）位點(diǎn)被阻滯有關(guān)[29]。Orser等[29]研究認(rèn)為氯胺酮是通過(guò)兩個(gè)不同機(jī)制來(lái)抑制NMDA受體：氯胺酮與開(kāi)放的通道結(jié)合，從而縮短通道的開(kāi)放平均時(shí)間；氯胺酮通過(guò)一個(gè)生化變構(gòu)機(jī)制來(lái)減少通道開(kāi)放的頻率。對(duì)NMDA受體的阻滯是引起鎮(zhèn)痛、遺忘、幻覺(jué)和神經(jīng)保護(hù)效果的主因[30]。
5．結(jié)語(yǔ)
顱內(nèi)興奮性遞質(zhì)Glu及NMDA受體被認(rèn)為與學(xué)習(xí)、記憶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛的傳導(dǎo)和大腦創(chuàng)傷后神經(jīng)元的死亡及POCD等有重要關(guān)系。一些全身麻醉藥可能是通過(guò)谷氨酸能作用而發(fā)揮包括記憶缺失、意識(shí)消失和鎮(zhèn)痛作用的全麻效應(yīng)，降低Glu從突觸前膜釋放，抑制它與NMDA受體的結(jié)合以及增強(qiáng)它在突觸間的攝取，都能極大地調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性。
Glu及NMDA受體在全身麻醉過(guò)程中的重要性，各種全麻成分在學(xué)習(xí)、記憶中的介導(dǎo)作用，特別是否與POCD有關(guān)，將是今后科學(xué)家們共同研究的目標(biāo)。新晨