基因?qū)δ[瘤治愈的作用范文

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作者：趙峰張偉單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院外科

HIC-1在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制腫瘤的發(fā)生通常伴隨著表觀遺傳學(xué)的改變，包括基因甲基化、組蛋白修飾和非編碼小RNA干擾等，這些改變可使基因功能發(fā)生變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。事實上，異常的表觀遺傳學(xué)修飾是腫瘤形成的必然要素，其已成共識。越來越多的研究證明，HIC-1基因表觀遺傳學(xué)的改變，參與了多種腫瘤的發(fā)生。

啟動子的甲基化與腫瘤的發(fā)生

一般認(rèn)為，HIC-1是一種腫瘤抑制基因，在多數(shù)實體瘤和白血病中表現(xiàn)為表觀遺傳學(xué)沉默，如前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌、食管癌、非精原生殖細(xì)胞癌、兒童髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和室管膜瘤。應(yīng)用甲基化特異性PCR（MSP）和重亞硫酸鹽測序發(fā)現(xiàn)，人類許多實體瘤和白血病中HIC-1均表現(xiàn)出高甲基化。例如，Yamanaka等在研究前列腺癌的發(fā)生與7種基因甲基化的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，HIC-1的甲基化率為99%；Eguchi等在非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本檢測出33%的腫瘤組織和31%非腫瘤組織中有HIC-1啟動子的甲基化，且基因的甲基化程度與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)；Fujii等對39例原發(fā)性乳腺癌組織研究發(fā)現(xiàn)，有26例腫瘤組織（67%）出現(xiàn)HIC-1基因的完全甲基化。一般認(rèn)為HIC-1啟動子區(qū)域的高甲基化可抑制HIC-1表達(dá)，且整個HIC-1基因的表達(dá)水平隨腫瘤的發(fā)展不斷降低。

HIC-1的表觀遺傳學(xué)失活可能促使細(xì)胞在腫瘤形成早期調(diào)整生存模式和信號通路，或調(diào)整一系列特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。將HIC-1基因人為導(dǎo)入該基因失活的腫瘤細(xì)胞株可明顯降低腫瘤細(xì)胞的成活率。然而，HIC-1啟動子甲基化也被發(fā)現(xiàn)存在于兒童正常腦組織、成人腦和前列腺上皮組織中。此外，在已確診的急性白血病和慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的病人中，僅有少數(shù)病人出現(xiàn)HIC-1甲基化。但在復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病和急轉(zhuǎn)的慢性粒細(xì)胞性白血病病人中，HIC-1均表現(xiàn)出高甲基化。故HIC-1甲基化已被認(rèn)為是造血系統(tǒng)腫瘤的晚期事件，提示降低HIC-1的表達(dá)可能存在其他機(jī)制。通過以上例證說明，HIC-1啟動子區(qū)域的甲基化程度與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。干預(yù)腫瘤細(xì)胞HIC-1啟動子甲基化，有可能對抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有積極作用。

HIC-1與p53抑癌基因的協(xié)同作用

HIC-1識別的一個重要靶點是SIRT1（thesilentmatingtypeinformationregulationhomolog1），該基因編碼一種去乙酰酶。SIRT1可使p53去乙酰化，降低p53基因?qū)?xì)胞凋亡和（或）增殖的調(diào)節(jié)能力。據(jù)報道，在正常生理情況下，HIC-1能抑制SIRT1轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制p53去乙?；?；但在腫瘤細(xì)胞中HIC-1表觀遺傳學(xué)的失活，導(dǎo)致SIRT1水平升高。p53因去乙?；饔枚Щ睿偈辜?xì)胞抵抗凋亡而成活。另外，HIC-1的啟動子區(qū)域存在PRE，意味著HIC-1是p53的直接靶基因，p53能激活HIC-1的轉(zhuǎn)錄而不依賴于其甲基化狀態(tài)。因此，這個p53/HIC-1/SIRT1調(diào)節(jié)通路是HIC-1作為腫瘤抑制基因發(fā)揮作用及其與p53協(xié)同作用的重要途徑。

HIC-1與p53的雙雜合性缺失模型進(jìn)一步證實了HIC-1以及HIC-1與p53協(xié)同作用在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的意義。Chen等研究發(fā)現(xiàn)，HIC-1+/-小鼠在老年時期發(fā)生一系列具有性別依賴性的惡性腫瘤，HIC-1+/-p53+/-小鼠骨肉瘤的發(fā)生率（35%）較p53+/-小鼠（20%）高，且具有年齡依賴性。在64只HIC-1+/-p53+/-小鼠中發(fā)現(xiàn)5例乳腺腫瘤（4例腺鱗癌，1例肌上皮瘤）及7例卵巢腫瘤，在p53+/-小鼠中僅發(fā)現(xiàn)1例卵巢血管肉瘤，而在HIC-1+/-小鼠中未發(fā)現(xiàn)上述腫瘤。

HIC-1在腫瘤發(fā)生中的其他作用機(jī)制

最近研究表明，腫瘤細(xì)胞中HIC-1的失活能使成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1表達(dá)增加，從而導(dǎo)致血管形成或增生。Zhang等發(fā)現(xiàn)，HIC-1能調(diào)節(jié)ephrin-A1(EFNA1)基因的直接轉(zhuǎn)錄，從而抑制上皮腫瘤的形成。另外，實驗結(jié)果表明，HIC-1是一種新的細(xì)胞生長調(diào)控機(jī)制中的核心分子，這種HIC-1介導(dǎo)的信號通路的中斷將導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖和腫瘤形成。Boulay等發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)生過程中HIC-1的缺失通過上調(diào)乳腺上皮細(xì)胞中β2腎上腺素能受體的表達(dá)促使腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，HIC-1還是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及凋亡關(guān)鍵基因的中心轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在髓母細(xì)胞瘤中HIC-1對Hedgehog信號通路具有抑制作用，在干細(xì)胞功能中HIC-1能調(diào)節(jié)Wnt信號通路。

HIC-1在腫瘤治療中的意義由于HIC-1基因受p53基因調(diào)控，而p53基因又是迄今報道人類腫瘤中突變頻率最高的基因之一，且目前報道的p53基因突變腫瘤中有75%以上為錯義突變，致使p53基因功能丟失，因此，通過活化其下游HIC-1作為靶點，是p53基因突變腫瘤治療的有效選擇；而對于野生型p53腫瘤，若聯(lián)合HIC-1靶點干預(yù)可能效果更佳。在許多實體瘤及白血病中，由于HIC-1啟動子甲基化導(dǎo)致HIC-1沉默或低表達(dá)，DNA甲基化狀態(tài)可用DNA甲基化酶抑制劑消除。因此，HIC-1成為DNA甲基化酶抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-Aza-2`-deoxycytidine,Decitabin,5-CdR）的治療新靶點。Nicoll等研究發(fā)現(xiàn)，通過5-CdR恢復(fù)HIC-1功能有可能改善乳腺癌病人的預(yù)后。另有研究表明，5-CdR的聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的放射治療效果。另外，Eggers等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIC-1可作為預(yù)測腎癌病人無復(fù)發(fā)生存率的獨立因子。因此，深入研究HIC-1基因的功能與作用機(jī)制，將有助于應(yīng)用靶向藥物治療腫瘤。

展望

目前關(guān)于HIC-1的許多問題仍未解決，如已發(fā)現(xiàn)的HIC-1靶基因的特點并不能完全解釋HIC-1基因的大量潛在生理學(xué)作用；腫瘤微環(huán)境如何對腫瘤細(xì)胞HIC-1表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)；是否存在HIC-1啟動子高度甲基化之外的其他抑制機(jī)制使HIC-1表達(dá)降低。因此，進(jìn)一步探討HIC-1的功能、表達(dá)調(diào)控機(jī)制及其特異性作用靶點，不僅有助于理解其作為腫瘤抑制基因的功能，且能為腫瘤治療提供新的線索。