表觀遺傳與腫瘤學的探究趨向范文
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作者：王先火邱立華王華慶王璽單位：天津醫科大學基礎醫學院及天津市腫瘤醫院哈佛大學醫學院
例如，Baylin實驗室早在1994年就觀察到約60%的腎癌起因于腫瘤抑制基因VHL的失活性突變，同時也觀察到在約20%的非VHL突變腎癌樣本中，VHL啟動子序列的高度甲基化導致該基因的表達被完全抑制。隨后，Baylin等又觀察到P16也可以由于其啟動子被高度甲基化而被抑制，從而導致很多種腫瘤的發生。近期人們還發現，表觀遺傳和遺傳也可以互相配合，抑制抑癌基因從而導致腫瘤的發生。例如，抑癌基因的一個等位基因因突變而失活，另一個等位基因則可能是因為啟動子甲基化而被抑制表達。其次，異常的DNA甲基化還會導致某些抑制細胞轉移的基因表達被抑制，進而促使腫瘤發生轉移。
這些轉移相關基因包括鈣粘附蛋白（E-cadherin）基因、乙酰肝素硫酸鹽合成途徑、蛋白酶類組織抑制劑、軸突生長導向分子、血小板反應蛋白（thrombospondins）和層粘連蛋白等。最明顯的是E-cadherin基因（CDH1）：某些原發腫瘤呈現E-cadherin超甲基化，但相應轉移灶E-cadherin基因卻未發生甲基化。這些結果顯示，在原發腫瘤中E-cadherin表達缺失，但遠端轉移灶中E-cadherin表達可恢復。由此可見，轉移細胞要正確整合入一個新的正常細胞環境，E-cadherin去甲基化和再表達是必不可少的。此外，基因內含子DNA，如LINE1和Alu重復序列被激活后，可轉錄或轉位至其他基因區域并擾亂基因組。LINE1和Alu元件內較高程度的低甲基化與神經內分泌腫瘤和淋巴結轉移相關。還有研究顯示，許多具有高侵襲性或具有轉移潛能的腫瘤中，某些基因呈現低甲基化，如SNCG和uPA/PLAU。
影響DNA甲基化水平的多種酶，包括DNMT3a、Tet蛋白的突變或失活也被證明與多種白血病有關。例如，急性髓細胞性白血病（acutemyeloidleukemia，AML）和其他幾種淋巴細胞白血病中發現MLL-TET1的異常融合。這些證據都提示了DNA甲基化在癌癥發生和發展中的關鍵作用。
組蛋白修飾與腫瘤
8個組蛋白（2XH2A、2XH2B、2XH3、2XH4）和約146bp的DNA組成染色質的最基本單位——核小體。組蛋白上面的很多氨基酸可以通過各種翻譯后的可逆的共價鍵修飾，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等，形成理論上數目繁多的特定的“組蛋白密碼”來形成“開放”或“關閉”的局部染色質結構，或是決定何種蛋白結合到特定DNA區域，從而調節多種DNA功能，包括轉錄、復制以及損傷修復。例如，組蛋白的H3K4、H3K36、H3K79三甲基化、H3K9和H3K14的乙?；约癏4K20和H2BK5的單甲基化都導致基因激活，而H3K9的單/雙甲基化和H3K27的三甲基化會抑制基因表達。更有意思的是，在胚胎干細胞（可能也包括其他細胞）內，“預備狀態基因（poisedgenes）”有非常特異的“雙調節碼——H3K4和K3K27的三甲基化”，使得這些基因很容易被激活。迄今已發現數百種蛋白酶參與組蛋白共價修飾的精細調控。組蛋白修飾異常是腫瘤細胞的一個明顯標志，例如，腫瘤細胞有著非常顯著降低的H4K20的三甲基化和H4K16的乙酰化。而關于組蛋白修飾酶在腫瘤組織中的突變或表達異常的報道更是層出不窮，現在已知較多的是修飾組蛋白乙酰化和甲基化的酶在多種癌癥中的突變，而其他類的酶與癌癥的關系則還處于研究初期階段，例如最近發現癌基因JAK2其實是一個組蛋白激酶。
1組蛋白乙?；负腿ヒ阴；?/p>
數種組蛋白乙酰化酶基因的移位在許多種血液腫瘤中頻繁出現，這些酶包括EP300、CREBBP、NCOA2、MYST3、MYST4等，而腺病毒蛋白E1A和SV40T結合組蛋白乙酰化酶EP300和CREBBP后可異常激活許多基因，導致細胞增殖分裂加快從而在很多組織系統中引發癌變。有研究發現，EP300的突變和另一種組蛋白乙酰化酶KAT5的染色體移位可以大大增加結直腸癌、胃癌、乳腺癌以及胰腺癌的發病率。HDAC類和Sirtuins類兩個家族的組蛋白去乙酰化酶都在很多類型的癌癥中高表達，抑制他們的活性即可以抑制腫瘤生長。
2組蛋白甲基化酶和去甲基化酶
很多組蛋白甲基化酶和去甲基化酶也被發現與癌癥發生發展密切相關。在許多種癌癥中都有由于染色質移位、基因擴增或缺失、突變、融合、過表達或表達抑制等多種方式導致的酶表達水平或活性異常。例如，H3K4甲基化酶MLL在大于70%的新生兒白血病和5%~10%的成人AML和淋巴細胞性白血病中發生部分重疊性復制（partialtandemduplication，MLL-PTD）或者基因融合。和MLL異常有關的白血病往往對現有治療方法不敏感，從而預后很差。已發現的可以和MLL發生融合的基因有80多種，其中一個關鍵機制是MLL和其他蛋白融合后引起的DOT1L，即一種H3K79甲基化酶，其結合到更多的位點可以導致很多促癌基因異常激活。
另一個H3K4甲基化酶SMYD3高表達于結直腸癌和肝癌中，使細胞繁殖和惡變加強。NSD1是一個H3K36（還可能包括H4K20）甲基化酶，其與白血病、膠質瘤、神經母細胞瘤以及一種非常容易患癌癥的Sotos綜合征有關。但在這些組蛋白甲基化酶中，與癌癥關聯證據最多且最復雜的還是H3K27甲基化酶EZH2。EZH2是PRC2復合物的關鍵成分，通過影響基因表達而在干細胞自我復制、定向分化、器官形成等生命過程中起著非常關鍵的作用。EZH2起初被發現高表達于前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌、皮膚癌和肺癌，其誘發癌癥的機制為：EZH2對干細胞特異基因的激活以及對很多抑癌基因如P16、P27和BRCA1的調控等等。
已有研究發現，抑制EZH2活性的確能在小鼠模型中抑制甚至完全阻斷腫瘤的生長。在彌散性大B細胞癌中，EZH2的一個等位基因發生突變后和另一個等位基因表達正常的EZH2組合會出現更強的酶活性。而新近的研究卻發現EZH2在25%的T細胞白血病中發生失活性突變。因此，根據不同的細胞環境，EZH2既可以是癌基因，也可以是抑癌基因。一方面，關于組蛋白去甲基化酶在癌癥中的研究也越來越多。例如，催化雙甲基或三甲基化的H3K4去甲基化的JARID1家族的多個蛋白在多種癌癥中高表達且很可能是致癌原因。對EZH2起拮抗作用的H3K27去甲基化酶UTX在很多癌癥中發生突變。催化單甲基化或雙甲基化的H3K4去甲基化的LSD1在乳腺癌中的表達缺失，研究表明，LSD1的表達可以抑制乳腺癌細胞的侵襲和轉移，并且影響轉化生長因子（transforminggrowthfactor，TGF）信號傳導，這表明LSD1是一個強效的抑癌基因，可能是干預乳腺癌轉移的新的分子靶點。
染色質重塑與腫瘤
染色質重塑（chromatinRemodeling）指的是在沒有DNA和組蛋白共價修飾變化的情況下，染色質結構發生的變化，包括核小體的解體（DNA和組蛋白的分離）、移位、DNA-組蛋白之間親和力的變化以及染色質三維結構的變化。染色質重塑通常是由一些能水解ATP產生能量的較大的復合物催化的，這些復合物包括SWI/SNF、ISWI、INO80等，它們通過影響染色質結構而調控轉錄、復制、DNA損傷修復等等從而在干細胞自我復制、分化發育、器官形成等過程中發揮重要作用。近幾年研究發現，這些染色質重塑復合物，尤其是SWI/SNF復合物與多種癌癥相關。SWI/SNF復合物在從酵母到人的所有整合細胞中都保守存在，影響基因表達、復制等基本DNA功能。哺乳動物SWI/SNF復合物包含8~12個成分，其組成成分（和具體功能）呈組織特異性以及發育階段特異性。SWI/SNF復合物的ATP酶可以是BRG1或BRM其中之一，其他成分包括SNF5、BAF155、BAF170、ARID1a和BAF180等等。
編碼這些成分的基因在多種癌癥中發生突變，其中最早發現與癌癥有關且證據最多的成分是SNF5。早在1998年，Versteege等發現，突變基因SNF5反復出現在一種高死亡率的兒科惡性腫瘤——惡性柱狀細胞癌（malignantrhabdoidtumors，MRTs）中，而且SNF5突變和MRTs的關系還具有家族性：有單個等位基因SNF5突變的家族容易發生另一個SNF5等位基因失活，從而發生癌變。隨后，研究又發現神經鞘瘤（Schwannomatosis）等多種癌癥均存在SNF5突變。人為誘導SNF5在這些腫瘤細胞中表達，會導致這些細胞生長抑制。
為直接驗證SNF5的抑癌活性，我們構建了條件性SNF5缺失的轉基因小鼠，研究發現，SNF5失活會誘發全部小鼠出現惡性癌癥，包括與人MRTs組織學和全基因組表達模式非常相似的鼠MRTs以及來源于成熟記憶T細胞的淋巴瘤，且其癌變的潛伏期只有11周，遠遠快于任何其他抑癌基因失活的小鼠模型（P53失活致癌的潛伏期是20周，P16、P19、Rb等失活后癌變時間則更長）。這些實驗證據都表明SNF5是一個非常強的抑癌基因。越來越多的證據表明，其他SWI/SNF成分也和癌癥強相關。例如BRG1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等癌癥中缺失或突變；ARID1a在近50%的卵巢癌、胃癌、乳腺癌等多種癌癥中突變；BAF180在近半數腎癌中突變等等。
癌癥的本質：是遺傳病還是表觀遺傳疾病？
長期以來，人們普遍認為，癌癥是一種“遺傳性”疾病，即主要是由若干（至少2~3個）基因突變累積導致靶細胞持續增殖、凋亡失控、侵襲能力增強等變化從而癌變。然而，最近幾年在以下幾方面的研究進展，尤其是癌癥基因組測序項目的實施，使得人們開始重新審視這一理論。
首先，人們發現基因被激活或失活，并不一定要通過DNA序列改變，表觀遺傳調控失常也可和基因突變一樣造成致癌后果。例如基因突變可阻斷抑癌因子VHL的表達從而造成惡性腎癌，然而即使很多患者沒有VHL基因本身的突變，該基因啟動子高度甲基化也可以完全一致VHL基因的表達而致癌。又比如很多癌變細胞里P16基因雖然序列正常，但其表達卻受表觀遺傳抑制（例如其啟動子高度甲基化或SWI/SNF功能缺失）而不能發揮抑癌功能。此外，很多在發育過程中起重要作用的信號傳導通路，包括WNT、Hedgehog、TGF等的關鍵成分突變亦可導致癌變。最近幾年的研究表明這些信號傳導通路也可以通過表觀遺傳的方式調控，例如北京大學醫學部尚永豐實驗室發現LSD1可以調節TGF信號通路，我們實驗室也發現SNF5和Hedgehog信號通路關系密切。這些證據都表明遺傳（DNA序列改變）和表觀遺傳兩種方式可以導致同樣的結果。這些研究奠定了表觀遺傳調控失常致癌的理論基礎。
其次，最近幾年發展起來的測序技術使得人們有可能測定同一種癌癥的多個樣本的全外顯子序列甚至全基因組序列，從而比較全面徹底地發現致癌原因。這個項目除了發現人們熟知的癌基因或抑癌基因外，最令人吃驚的是發現了表觀遺傳調控基因的突變（包括DNA序列中堿基突變、缺失、移位、融合或多拷貝放大等）所導致的癌癥種類數量之多及發生率之高遠遠大于人們以前的理解。多個表觀遺傳調控因子被發現在血液系統惡性腫瘤（包括各種白血?。?、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等多種癌癥中以很高的比率出現。例如，SNF5基因在高達98%的MRTs中突變或缺失，而組蛋白甲基化酶MLL2的突變則在高達89%的濾泡性淋巴瘤和近30%的彌散性大B細胞淋巴瘤患者樣本中被檢測到。
再次，雖然很多癌癥患者的癌細胞中都有幾十、上百甚至更多的基因發生突變，然而重要的問題是：究竟哪些是真正的致癌因素（drivers），哪些是癌變過程中導致的或根本就是隨機的附帶突變（passengers），這個問題長久以來沒有得到解決。全基因組測序技術的快速進步為回答這個問題提供了強有力的方法——對同一種腫瘤的多個病例進行測序分析，如果有超過一定比例的患者都有某個基因的突變，則這個基因很可能就是這種癌癥的致癌基因，而且這種“重復突變（recurrentmutation）”的基因數目越少，這些突變的基因越有可能是真正的致癌因素。這兩種方法都為表觀遺傳在癌癥發生發展中的重要作用提供了大量的實驗證據。
仍以MRTs為例，這種死亡率極高，發展極快（通常從發病到死亡不到1年）且對現有治療手段極不敏感的兒童腫瘤，其基因組卻很穩定，沒有任何染色質片段擴增或缺失，更沒有整條染色體的增多或減少。幾乎所有的MRTs都有SNF5基因的雙等位基因失活性突變或缺失。我們實驗室的一系列工作，尤其是近期對數十例MRTs樣本的深度測序，發現MRTs除SNF5本身外，只有很少幾個甚至沒有其他基因發生突變，因此，MRTs可以說是第一個被發現的“表觀遺傳性”腫瘤。這也說明癌癥可以是簡單的、純粹的表觀遺傳性疾病。又如在膀胱癌中，將近20%的“重復突變”基因的表達產物參與表觀遺傳調控。Nature雜志也曾報道，和以前的猜想完全相反，視網膜母細胞瘤也是一種“表觀遺傳腫瘤”：對該腫瘤的全基因組測序發現，除RB基因外，只有很少基因發生突變，但是很多基因卻通過表觀遺傳方式被異常激活，因此，其致癌機制很可能是RB通過和染色質重塑復合物相互作用及影響DNA甲基化而激活SYK等癌基因。此外，兒童成神經管細胞瘤和Wilms’瘤也都呈現較高程度的基因組穩定性而少有基因突變，很可能是“表觀遺傳腫瘤”。
另一個確定真正致癌因子的方法是在體外或模型動物（最常用的是小鼠）人工誘導同樣的基因異變，然后檢測是否誘發同樣的癌癥。最好的例子還是SNF5，SNF5基因突變在98%的兒童MRTs以及其他數種惡性腫瘤中被檢測到，而且還具有家族性：在丟失一個SNF5等位基因的家族中，其成員往往容易丟失另一個SNF5的等位基因從而導致MRTs。為了驗證SNF5的失活的確是這些惡性腫瘤的癌變原因，我們和其他實驗室制備了可誘導的SNF5條件性缺失小鼠。SNF5失活導致100%的小鼠在11周左右死于惡性腫瘤——主要是MRTs（和人的同類腫瘤在組織學和全基因組表達模式上都十分相似）和惡性的TCR依賴的成熟T細胞淋巴瘤。這些實驗數據證明，SNF5的確是一個活性非常強的抑癌基因，其活性喪失能直接導致癌變。值得一提的是，SNF5的抑癌活性比任何已知的抑癌基因都強：P53失活致小鼠癌變的時間是20周（是SNF5失活導致癌變時間的2倍），P16等其他抑癌基因缺失導致的癌變則需要更長的潛伏期，而且癌變率并不是100%。其他表觀遺傳調控因子，如MLL和AF9等基因融合，MOZ-TIF2基因融合的致癌性也在動物實驗中得到直接驗證。
最后，驗證表觀遺傳在癌癥發生發展中的作用還可以通過改變表觀遺傳調控活性能否阻斷或逆轉癌變過程。美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批準的針對表觀遺傳的4個藥物都在臨床取得了很好的療效（詳述如下）。我們實驗室利用轉基因小鼠模型，發現了抑制Ezh2或Brg1的表達可以完全阻斷Snf5失活所致惡性腫瘤的發生，證實了表觀遺傳調控因子在惡性腫瘤發生發展中的關鍵作用，也為這些分子作為潛在藥物靶分子提供了直接的證據。
表觀遺傳致癌的可能機制
越來越多的證據支持表觀遺傳在癌癥發生發展中的關鍵作用，然而其作用的分子機制還很不清楚，有待進一步深入研究。第一，表觀遺傳通過影響基因表達，激活癌基因或抑制抑癌基因，例如表觀遺傳對VHL、P16、Myc等基因的調控。第二，表觀遺傳調控異常會導致染色質結構不穩定，從而引發染色體數目異常（aneuploidy）、大片段缺失或擴增以及DNA修復機制紊亂。第三，表觀遺傳可能影響細胞增殖或凋亡，例如Brg1/Brm缺失后，Rb不再誘導細胞凋亡，其他SWI/SNF也和P53有密切關系。第四，表觀遺傳可能影響重要信號傳導通路，如WNT、Hedgehog、TGF、細胞表面受體及許多激素受體等，這些信號通路在個體發育中具有關鍵作用，在癌變過程也扮演重要角色。盡管這些研究剛剛起步，但已經得出一些證據——SWI/SNF和Hedgehog密切相互作用、影響AR/ER信號、LSD1和TGF相互作用。我們還發現，SNF5缺失后會誘導非常惡性的依賴TCR信號的T細胞淋巴瘤發生。最后，表觀遺傳也能影響癌癥侵襲和轉移，例如LSD1可以顯著影響乳腺癌的侵襲和轉移能力，SWI/SNF也被證明與腫瘤轉移有關。
表觀遺傳在臨床中的應用
人們曾經認為癌癥是一種遺傳性疾病，并花了相當大的人力、物力和時間來尋找合適的基因治療方法，然而，實踐證明，試圖將一個突變的DNA序列變回正常是非常困難的，迄今為止尚無一例成功；而表觀遺傳的改變卻是可以調控、可以逆轉的，認識到表觀遺傳在癌癥發生發展中的關鍵作用，將對癌癥的臨床預防、診斷及治療產生深遠影響。
1預防
很多證據表明在癌變過程中，表觀遺傳變化先于DNA序列變化，且表觀遺傳相對容易調控和逆轉，這為預防癌癥提供了新思路。例如，很多致癌因素，如吸煙、酗酒、高脂飲食都能導致DNA甲基化的變化；慢性炎癥和癌癥的關系，尤其是消化道慢性炎癥導致的食道癌、肝癌、結直腸癌等已為人們熟知，幽門螺桿菌或丙型肝炎病毒都能導致慢性炎癥繼而發展為癌癥，而表觀遺傳在此過程中就起著重要的作用，包括DNA甲基化異常、表觀遺傳性的基因表達異常，尤其是一些細胞因子或信號傳導蛋白（例如IL-B、TNF、IL-8、TGF等等）的異常。因此，目前研究者們都在思考如何調控DNA甲基化以預防癌癥。
2診斷
將表觀遺傳應用于癌癥診斷主要集中在以下4個方面。（1）檢測癌細胞，DNA甲基化異常和癌癥的相關性已為人們廣泛接受，隨著近幾年測序技術的驚人進步，全基因組的甲基化檢測變得容易，人們發現幾乎每一種癌癥都有其特有的“甲基化基因組模式”。目前的研究重點集中在發現這種癌癥特有而正常細胞沒有的全基因組水平DNA甲基化標記，并開發出簡單、快速、靈敏、可靠的檢測試劑盒。（2）針對高危人群（吸煙者、礦工、慢性炎癥患者、污染嚴重地區、有癌癥高發家族史等人群）的早期檢測，這方面最好的例子是GSTP1基因啟動子的甲基化發生在80%~90%的惡性前列腺癌患者血液中，但卻與良性前列腺癌無關。（3）對預后的預測，目前癌癥治療中最關鍵的問題之一是如何對組織學相似的同型癌癥患者進行預后分析，以確定治療策略、選擇治療強度。目前已經發現多種表觀遺傳調控因子和多種癌癥預后相關，例如組蛋白甲基化酶NSD1的活性與神經母細胞瘤、DARK和肺癌、EMPS和腦癌、CDKN2A和直腸癌預后相關等等。（4）對化療效果的檢測和評估，目前也是一個熱門領域。
3治療
比起DNA序列的變化，表觀遺傳的變化更容易調控和逆轉，因此，近年來對表觀遺傳在癌癥發生發展中的關鍵作用的發現讓醫學界極為振奮，也為新藥研發提供了全新的、前景廣闊的一類抗癌靶分子，因而“幾乎每一個藥物公司都建立了研究開發針對表觀遺傳調控的抗癌藥的部門，或者建立了和表觀遺傳研究公司的緊密合作”（TheScientist雜志2010年4月刊）。迄今為止，美國FDA批準了4個針對表觀遺傳調控的藥物：其中兩個是針對DNA甲基化的DNMT抑制劑Vidaza和Decitabine，它們被用于Myolodysplastic綜合征及其并發的急性白血?。涣硗鈨蓚€是針對組蛋白去乙酰化HDAC酶的Vorinostat和Romidepsin，主要用于治療皮膚T細胞淋巴瘤；這4種藥物的不足之處是缺乏特異性，即對所有的DNA甲基化酶或組蛋白去乙?；付加幸种谱饔茫蚨靖弊饔幂^大。
目前正在研發其他針對某一個特定表觀遺傳調控因子，包括DNA甲基化酶、組蛋白修飾（乙酰化、去乙?；⒓谆?、去甲基化、磷酸化、去磷酸化等等）酶的特異性更強的藥物，其中，多集中在研發針對組蛋白甲基化酶和去甲基化酶的藥物。比起其他調控方式，組蛋白甲基化/去甲基化調控的特點有：（1）調控方式多樣而精確，可以發生在多個組蛋白的多個氨基酸位點，已經驗證的就有11個位點，而且甲基化狀態也有4種——無甲基、單甲基、雙甲基和三甲基。（2）特異性強：以上多位點的各種甲基化狀態理論上可以有上百萬種不同的組合，因而可以預見，在不同的細胞狀態、不同的基因位點可以有極其特異的甲基化編碼（code）。（3）可逆性：組蛋白甲基化可以通過各種甲基化酶和去甲基化酶來快速調控。（4）基于以上特點，調控組蛋白甲基化的酶種類繁多（目前已發現近百種甲基化酶和數十種去甲基化酶）且有很強的特異性，是非常適于做小分子藥物的靶分子（druggabletargets）。
因此，許多藥物公司正在積極研發特異性影響某個組蛋白甲基化酶和去甲基化酶（例如EZH2、MLL、DOT1）活性的新一代抗癌藥物。
總結與展望
過去20年來，癌癥研究最令人興奮的進展就是發現并證實了表觀遺傳調控在癌癥發生和發展的各個階段所起的關鍵作用。目前，人們已普遍接受染色質結構對基因表達存在影響的觀點，大量的關于表觀遺傳調控在癌癥發生和發展的各個階段所起的關鍵作用的信息已經獲得，這些信息對臨床實踐的指導發揮著越來越重要的作用。腫瘤表觀遺傳學已成為一個新興的熱門研究領域。同時，相比DNA序列變化，表觀遺傳具有高度的可逆性和易于調控性，因此對癌癥預防、診斷、預后分析及治療都提供了全新的思路和廣闊前景。
然而，表觀遺傳的研究還是存在很多的挑戰。表觀遺傳調控在癌癥發生和發展的各個階段所起的關鍵作用的分子機制尚不清楚。例如，引發癌變的表觀遺傳的變化是如何開始和維持的？表觀遺傳和現在已知的各種癌基因、抑癌基因、信號通路等是如何相互作用的？表觀遺傳和DNA序列變化在癌癥發生發展中孰先孰后，如何相互作用？我們是否能繪制各種癌癥，甚至各種癌癥亞型的，區別于正常細胞的“表觀遺傳譜”？這些在癌癥中檢測出的表觀遺傳變化哪些是真正的“致癌因素（driver）”，哪些是“從屬變化（passenger）”？這些表觀遺傳變化致癌的組織特異性機制如何？如何設計研發針對某一個特定酶蛋白，甚至是其中一個特定功能基團或變異體的小分子藥物？這些問題的逐步解決將會對癌癥的防治帶來革命性的變化。