雌激素對腫瘤學探究的重要性范文

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作者：于楠張喆郭佑民單位：西安交通大學醫學院第一附屬醫院醫學影像科

雌激素受體

1典型的雌激素受體

典型的雌激素受體包括ERα和ERβ，這兩種受體同屬于配體激活型核受體。盡管ERα和ERβ的DNA序列和配體結合部位具有高度的同源性，但是他們在轉錄活性和組織分布的差異提示二者在功能上有所不同。從序列上看，二者都有DNA結合區域(DNA－bindingdomain，DBD)，配體結合部位和兩個活性功能區(activationfunction，AF)。AF－1存在于N末端而AF－2存在于C末端。兩種受體在DBD和AF－2序列上高度一致(96%)，而在AF－1和N末端一致性低(30%)。從組織分布上看，ERα分布廣泛，其中在子宮、卵巢、垂體腺、男性生殖器官、脂肪組織、前列腺、皮膚、骨骼肌、腎臟、骨骼、膽囊和主動脈中都有較高的mRNA表達水平。而在卵巢、男性生殖系統、結腸、腦組織和腎臟組織中ERβ的mRNA表達水平較高。

2GPR30

1996年－1998年間，GPR30分別在幾個實驗室，在不同的細胞中被檢出。目前GPR30在許多組織和細胞中都被檢出，例如心臟、肺、小腸、卵巢、腦組織、乳腺、子宮、胎盤、前列腺、皮下脂肪、動脈血管。

雌激素與雌激素受體在腫瘤中的作用

雌激素及其受體在許多腫瘤的發生發展過程中扮演重要角色。這些腫瘤可以歸納為4類:①乳腺癌和婦科腫瘤(子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌);②內分泌腫瘤(腎上腺皮質腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌);③消化系統腫瘤(結腸癌、食管癌、肝癌和胰腺癌);④肺癌。這些腫瘤大多數都表達ERα和ERβ。從功能上看，ERα似乎可以促進乳腺癌、婦科腫瘤和內分泌腫瘤的發生，卻抑制消化系統和肺癌的生長。相反，ERβ能抑制前者的發生卻促進后者的生長。此外，GPR30的表達也受到越來越多學者的關注。這些腫瘤都多具有通過芳香酶局部合成E2的能力。局部分泌的E2以旁分泌的方式刺激細胞的生長和增殖，并且使細胞更不易于凋亡。然而，也有研究證明在至少兩個器官中，E2能夠抑制腫瘤細胞的生長，即結、直腸癌和食管癌。這種組織器官對雌激素的不同反應也可以在流行病學研究中得到證實，研究證明，接受雌激素替代治療(estrogen－re-placementtherapy，ERT)或者激素替代治療(hormone－re-placementtherapy，HRT)的人群，患腫瘤的風險因不同類型腫瘤各有不同，具體表現為乳腺癌、婦科腫瘤和內分泌腫瘤風險增加，而消化系統腫瘤和肺癌的風險降低。

1乳腺癌和婦科腫瘤

雌激素及其受體在乳腺癌發生發展中的作用已經得到廣泛的研究和認可。流行病學研究發現，女性接受ERT或HRT治療后，乳腺癌發病率明顯升高，特別是絕經后女性長期接受激素治療者。大量研究顯示，乳腺癌組織具有高水平的芳香酶表達水平，所以能夠局部合成E2。所以乳腺組織的E2水平比循環水平高很多，使用芳香酶抑制劑或者siRNA干擾芳香酶表達能夠促進乳腺腫瘤細胞的生長。這就進一步證明雌激素在乳腺癌生長和增殖中的作用。和乳腺癌相似。雌激素同樣參與宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌的發展過程中。婦科腫瘤也具有局部合成雌激素的能力。芳香酶的表達與患者的生存期相關。此外，HRT也能促進這些婦科腫瘤的發生和發展。例如，HRT可能導致人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)的感染。

歸納雌激素的致癌作用，可以通過以下三個途徑。第一，是雌激素通過ERs發揮的基因組途徑或非基因組途徑。雌激素能夠通過調控某些分子的表達來影響細胞的分化、增殖、逃避凋亡和侵襲能力增加等。例如，在乳腺癌中，E2通過ERα途徑誘導LRP16基因表達增加，調節E－cadherin的表達，接著影響乳腺癌的侵襲能力。第二，雌激素通過對細胞膜上分子的磷酸化途徑促進細胞生長。在ERs表達陰性的乳腺癌細胞中(MDA－MB－435和MAD－MD－231)，E2能夠通過對Ser(473)快速磷酸化激活Akt，而使用P13K和Src激酶抑制劑能夠阻斷這一途徑。同樣的磷酸化過程在子宮內膜癌中也存在，使用雌激素受體的抑制劑并不能阻斷E2介導的Akt或Erk1/2的激活過程。第三，E2代謝產物對DNA的直接損傷作用，能夠導致基因突變。而這一過程中并無ERs的參與。

雌激素受體ERα和ERβ的表達是影響乳腺癌和婦科腫瘤發展和治療的重要因素。ERβ被認為是乳腺癌患者預后良好的標志。近來對512例乳腺癌患者的研究中發現，78%的乳腺癌組織ERα表達陽性，50%組織ERβ表達陽性。

從功能上來看，ERα促進腫瘤細胞的生長和增殖，而ERβ促進細胞凋亡，抑制腫瘤進展。卵巢癌細胞轉染ERβ能夠導致細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長和侵襲。子宮內膜癌細胞系使用ERα而不是ERβsiRNA能夠抑制E2介導的細胞增殖。綜上所述，兩種ERs在乳腺癌和婦科腫瘤中并不相同，ERα促進腫瘤發生而ERβ卻起到抑制作用。雌激素受體ERα、ERβ在腫瘤生長和發展中的功能差異使針對雌激素的治療方法顯得更復雜。ERs的非選擇性抑制劑ICI182780，能夠阻斷雌激素的作用，但是由于其對ERα和ERβ的非選擇性，所以其治療效果是有限的。而ERα和ERβ的選擇性激動劑或抑制劑能夠更有效地達到抑制腫瘤細胞生長或者促進細胞凋亡的效果。

在乳腺癌組織中，雌激素受體GPR30在mRNA和蛋白質水平都較正常組織表達升高。且其表達水平與ERα表達水平呈正相關。而在子宮內膜癌中，GPR30表達較正常組織降低。大量研究證明，GPR30與腫瘤的生長、浸潤、侵襲、轉移、分化和預后都有關系。在子宮內膜癌中，YYHe等發現E2或者GPR30受體選擇性激動劑G－1能夠通過GPR30激活MAPK途徑來促進腫瘤細胞的生長;在卵巢癌細胞系中GPR30同樣能夠通過激活EGFR－MAPK細胞途徑促進細胞生長，所不同的是，這一過程中有ERα參與。

2內分泌腫瘤

流行病學研究顯示，女性甲狀腺腫瘤的發病率是男性的3－5倍。給予卵巢切除鼠補充E2與沒有補充E2的對照組比較，甲狀腺癌發病率顯著增高。盡管前列腺癌只在男性存在，但是雌激素受體的作用仍然得到證實。非洲男性與對照組白種人男性相比，前列腺癌發病風險高出2倍，這種發病高風險與非洲男性體內相對較高的雌激素水平有關。與乳腺癌和婦科腫瘤相同，大部分內分泌腫瘤在腫瘤局部具有高水平芳香酶表達，能在局部合成雌激素。雌激素在內分泌腫瘤中的致癌作用，仍然是通過基因組、非基因組途徑和雌激素本身的遺傳毒性作用介導的。然而，大量研究集中于雌激素的基因組和非基因組途徑中，尤其是ERα和ERβ表達對內分泌腫瘤的影響，是廣大學者關注的焦點。在前列腺腫瘤中，E2通過ERα途徑能夠使細胞異常增生和惡性分化，而E2通過ERβ途徑與抑制細胞增殖有關。使用siRNA敲除ERβ能夠增加前列腺腫瘤增殖相關蛋白的表達，例如Ets因子，端粒酶的催化亞基和ERα。

相反增加ERβ表達，能夠使這些基因表達下調。ERα和ERβ在甲狀腺腫瘤中的作用與前列腺癌比較類似。在腫瘤組織中ERα表達升高而ERβ表達常常檢測不到。E2能夠通過對Erk1/2的快速磷酸化，調節Bcl－2的表達，促進甲狀腺細胞的增殖，而這種作用于ERα表達呈正相關而與ERβ表達呈負相關。敲除ERα能夠顯著的削弱E2介導的Bcl－2和ERK1/2的表達，而敲除ERβ使這些基因表達增加。

在胰腺癌中，ERαmRNA表達水平增加而ERβ表達水平顯著降低。同樣在腎上腺皮質腫瘤組織中，ERβ顯著降低，而ERα和芳香酶表達升高。總的來說，以上研究說明在內分泌腫瘤中ERα和ERβ的作用是相反的，大部分腫瘤具有高水平的ERα表達，與促進腫瘤生長有關，而ERβ表達降低，表現為抗增殖作用。GPR30在甲狀腺腫瘤細胞系WRO中，能夠在雌激素誘導下通過激活MAPK途徑促進細胞增殖。在內分泌腫瘤中，GPR30的表達多與細胞浸潤、增殖和轉移有關。

3消化道腫瘤

雌激素在如食管癌、肝癌和結腸癌中的作用似乎和上述兩類腫瘤有所不同。流行病學研究證明，雌激素對消化道腫瘤具有保護作用。使用HRT能夠將結腸癌的發病率降低30%。其機制可能與E2誘導凋亡相關基因產生有關。雌激素對腫瘤發病風險的降低作用同樣可見于肝癌和食管癌。

研究發現:E2可通過ERα途徑誘導結腸癌細胞系凋亡。該途徑通過增加hTNF－α表達來激活caspase－8，－9和caspase－3，繼而誘導細胞凋亡。另一方面E2和ERα削弱了ERβ的信號，從而抑制腫瘤細胞的生長和轉移。這一研究結果提示，提高ERα表達水平或活性可能成為治療結腸癌的一個手段。與結腸癌相似，E2同樣通過ERα途徑抑制食管癌細胞的增殖。盡管食管癌也表達ERβ，但是其作用還不明確。

4肺腫瘤

肺癌一直被認為是影響男性的腫瘤，然而在過去的數十年中，肺癌在女性中的發病率不斷增加。僅在美國，2009年就有103350例女性被診斷為肺癌，而大部分病例(約70490)死于肺癌，是由癌癥導致女性死亡的主要惡性腫瘤。女性肺腫瘤具有其特殊性，例如更易患腺癌，非吸煙患者多，發病風險高而治療和預后較好。但是近來研究證明，這種現象只存在于年齡大，絕經后女性。超過60歲的女性肺癌患者在生存期方面較年輕女性具有顯著的優越性。

這種優越性可能歸因于絕經后女性的低雌激素水平。這些發現都提示雌激素在肺癌發生發展中的作用。在治療和預后方面，關于雌激素的研究大致分為兩部分:①內源性雌激素:研究發現肺癌患者血清雌激素水平與腫瘤預后相關，表現為雌激素水平越高，預后越差。②外源性雌激素:很多研究關注激素替代治療(Hormonalreplacetherapy，HRT)與肺癌預后的關系。Pines發現，絕經后女性使用雌激素+孕激素聯合治療與對照組比較死亡率更高。女性健康組織近來也得到同樣的結論。相反，其他一些報道卻提示在肺癌診斷前使用HRT能夠阻止女性肺癌發生，尤其是對吸煙女性。ERs在肺癌細胞系和組織中都有表達。

目前證實ERβ是表達于非小細胞肺癌的主要雌激素受體，而ERα在肺腫瘤的作用目前尚不清楚，使用ERα抗體發現，該受體主要存在于細胞質和細胞膜中，多以剪切mRN段存在。相反，ERβ在細胞核和細胞質中都有分布，且以全長mRNA存在。關于ERβ的研究發現，ERβ在非小細胞肺癌中高表達，且與細胞增殖有關。除此之外，ERs的表達與腫瘤預后也有一定的關系，有研究顯示，ERα表達陽性與肺癌預后不良有關。而關于ERβ，Navaratnam認為，ERβ與預后的關系根據患者肺腫瘤進展程度有所不同，在腫瘤發展初期，ERβ高表達常提示預后良好，而在腫瘤進展期時，ERβ高表達則提示預后不良。由于，化療是目前肺癌治療的重要手段，所以學者們開始關注雌激素對抗腫瘤藥物是否存在作用。

新近研究發現雌激素能夠降低小鼠體內抗腫瘤藥物的濃度，從而使細胞和組織對藥物的敏感性降低。而進一步的臨床研究則尚未見報道。

結論與展望

雌激素及其受體的作用已經不局限于激素敏感性組織和器官。隨著對其機制和作用途徑的認識，學者們已經把性別因素作為判斷腫瘤治療效果和預后的指標之一。然而隨著對雌激素及其受體在腫瘤作用中的研究，我們發現，雌激素在各種腫瘤中的作用不盡相同，具體表現為使用激素替代治療能夠增加乳腺癌、婦科腫瘤等腫瘤的發病風險，但卻能降低消化系統腫瘤的發病風險。此外，使用芳香酶抑制劑能夠降低乳腺癌等腫瘤生長。這些都提示無論內、外源性雌激素都可能參與腫瘤的發生和進展。雌激素受體ERα、ERβ和GPR30介導雌激素發揮其生物學效應，它們在腫瘤中也有不同程度的表達。且作用途徑也不同。在實驗中通過增加或降低受體的表達水平可以影響腫瘤的生物學特性。

對雌激素及其受體作用途徑和機制的進一步了解，可以為腫瘤的診斷、治療和預后判斷提供幫助。尤其是針對雌激素及其受體的特異性表達建立個性化診斷和治療方案還需要進一步的動物實驗和臨床研究。