補(bǔ)腎活血中藥防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究范文

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摘要：中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為腎虛血瘀是免疫復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）的基本病機(jī)，補(bǔ)腎活血應(yīng)貫穿治療的始終。補(bǔ)腎活血藥治療免疫RSA的可能機(jī)制包括：調(diào)節(jié)下丘腦垂體卵巢軸的功能，促進(jìn)雌孕激素和人絨毛膜促性腺激素的分泌，提高子宮內(nèi)膜容受性；調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)母胎界面的免疫耐受狀態(tài)；改善子宮和胎盤微循環(huán)、抗血栓形成。同時(shí)，對(duì)于免疫RSA患者需重視用藥時(shí)機(jī)的選擇，孕前重視預(yù)培其損，通過補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)，調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，糾正生殖抗體異常；孕后益腎養(yǎng)血，活血止血，積極安胎。然而，目前對(duì)于免疫RSA的具體發(fā)病機(jī)制及診治標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，補(bǔ)腎活血中藥對(duì)于免疫RSA的作用機(jī)制和靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步探討；研究停留在大量臨床研究和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的階段，尚需多樣本、大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)以證實(shí)補(bǔ)腎活血中藥是否可以通過上游調(diào)控干預(yù)RSA的病理進(jìn)展。今后的研究還需進(jìn)一步探討補(bǔ)腎活血中藥治療免疫RSA的作用靶點(diǎn)和分子生物學(xué)機(jī)制。文獻(xiàn)引用：曹天澈，陸啟濱，陳聰．補(bǔ)腎活血中藥防治免疫復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究進(jìn)展［J］．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2019，34（12）：2554－2557．

關(guān)鍵詞：免疫；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；補(bǔ)腎活血中藥；研究進(jìn)展

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）是育齡婦女常見的健康問題，其定義為在妊娠20周前連續(xù)3次或3次以上的妊娠丟失［1］。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括染色體異常、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、感染性疾病、內(nèi)分泌異常、免疫紊亂和血栓前狀態(tài)等，其中約半數(shù)病因不明，稱為不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，約50％不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生與同種免疫異常相關(guān)，表現(xiàn)為母胎界面免疫耐受失衡，母體免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子失調(diào)，從而對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫排斥與攻擊，包括封閉抗體缺失，輔助性T淋巴細(xì)胞1（helperTlymphocyte1，Th1）／輔助性T淋巴細(xì)胞2（helperTlymphocyte2，Th2）細(xì)胞因子失衡，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)不足，自然殺傷細(xì)胞（naturalkillercell，NK）的數(shù)量和活性異常等因素［24］。目前尚無針對(duì)免疫RSA的統(tǒng)一治療方案，大多數(shù)采用主動(dòng)免疫治療，利用第三方的淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)母體產(chǎn)生足夠水平的封閉抗體，以實(shí)現(xiàn)對(duì)胚胎免疫保護(hù)的作用［5］，但實(shí)施過程中存在血源性感染和變態(tài)反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)歸為“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇，認(rèn)為其基本病機(jī)為腎虛血瘀，以補(bǔ)腎活血法論治免疫RSA取得了較好臨床療效［67］。藥理研究證明，補(bǔ)腎益氣中藥能通過調(diào)節(jié)免疫功能維持母胎界面的免疫耐受［810］，同時(shí)還有促進(jìn)雌孕激素分泌，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，HCG）分泌的作用［1112］。活血類中藥具有調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)異常、改善子宮和胎盤微循環(huán)、抗血栓形成的作用［1314］。現(xiàn)將補(bǔ)腎活血中藥防治免疫性RSA的機(jī)制研究分條陳述。

1調(diào)節(jié)生殖激素水平

藥理研究發(fā)現(xiàn)［15］，補(bǔ)腎類中藥具有類激素樣活性，能夠調(diào)節(jié)下丘腦垂體卵巢軸，增強(qiáng)促黃體功能，促進(jìn)妊娠期雌孕激素及HCG的分泌，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎的發(fā)育。夏麗君等［16］觀察滋腎育胎丸聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床療效，發(fā)現(xiàn)與單純使用黃體酮相比，中西藥聯(lián)合治療能促進(jìn)黃體分泌，顯著提高雌孕激素及βHCG水平，維持妊娠。劉蘆屏等［17］觀察補(bǔ)腎活血健脾法治療RSA患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)中藥組能改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)雌孕激素的分泌，改善妊娠結(jié)局，同時(shí)聯(lián)合針灸和局部物理治療可提高療效。研究表明補(bǔ)腎活血類中藥能調(diào)節(jié)妊娠母體的生殖激素水平，改善RSA患者子宮內(nèi)膜厚度及血供，提高內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎著床和發(fā)育。

2調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子水平

臨床約50％～80％的RSA病因尚不明確，研究認(rèn)為與免疫耐受失衡相關(guān)。胎兒作為一種半同種移植物，能在母體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育，不被母體免疫系統(tǒng)排斥，全依賴于妊娠母體的免疫耐受。在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用的有封閉抗體、Th1／Th2、Th17／Treg、NK細(xì)胞等。藥理研究表明，補(bǔ)腎活血類中藥具有調(diào)節(jié)免疫，防治RSA的作用。

2．1提高封閉抗體的封閉效率

封閉抗體的本質(zhì)是一類免疫球蛋白G，其主要作用是封閉胚胎抗原，以逃逸母體T淋巴細(xì)胞的免疫攻擊。相關(guān)Meta分析結(jié)果提示，封閉抗體缺失是RSA的危險(xiǎn)因素之一［18］。許英等［19］從整體觀念和辨證論治出發(fā)，用補(bǔ)腎健脾中藥孕前調(diào)理聯(lián)合常規(guī)保胎治療封閉抗體缺失RSA患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后患者癥狀明顯改善，妊娠成功率增加。陸啟濱等［20］針對(duì)封閉抗體缺失RSA患者采用安子合劑，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥能明顯提高抗體的封閉效率，具有良好的免疫保護(hù)作用。與主動(dòng)免疫療法相比，兩者臨床療效和封閉抗體轉(zhuǎn)陽率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。封閉抗體不足是導(dǎo)致RSA的重要原因之一，補(bǔ)腎活血中藥以孕前調(diào)治為主，結(jié)合孕后安胎，標(biāo)本兼顧，能有效提高封閉抗體的封閉效率和免疫表型的表達(dá)水平，改善妊娠結(jié)局。

2．2糾正Th1／Th2、Th17／Treg的病理性失衡

不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)患者CD4＋T細(xì)胞亞群的免疫失衡是發(fā)病的重要原因，表現(xiàn)為外周血和蛻膜中的Th1和Th17細(xì)胞因子高表達(dá)，Th2細(xì)胞因子和Treg細(xì)胞低表達(dá)［21］。Th1／Th2和Th17／Treg發(fā)揮著促炎／抑炎的作用，二者的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)母體免疫耐受的維持起著重要作用。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子等補(bǔ)腎類中藥可調(diào)節(jié)血清相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，提高免疫耐受［22］。劉紅霞等［23］用羥基脲加米非司酮建立腎虛流產(chǎn)模型的同時(shí)加補(bǔ)腎安胎方干預(yù)，結(jié)果顯示中藥組能促進(jìn)母胎界面Th2分泌白細(xì)胞介素10（interleukin10，IL10），糾正Th1／Th2的病理性失衡，增強(qiáng)母體的免疫保護(hù)。葉平等［24］通過觀察補(bǔ)腎益氣方對(duì)自然流產(chǎn)模型小鼠外周血Th17／Treg及相關(guān)細(xì)胞因子的影響，認(rèn)為補(bǔ)腎益氣方能通過調(diào)節(jié)Th17、Treg細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，促進(jìn)免疫平衡向Treg細(xì)胞偏移，誘導(dǎo)母體免疫耐受，促進(jìn)胚胎發(fā)育。

2．3降調(diào)NK細(xì)胞水平和抑制受體活化

外周血和蛻膜中NK細(xì)胞的數(shù)量和活性與RSA相關(guān)［25］。NK細(xì)胞可能引起流產(chǎn)的機(jī)制為：外周血NK細(xì)胞被激活后產(chǎn)生毒性細(xì)胞因子；蛻膜NK細(xì)胞的受體水平異常下調(diào)引起分泌功能受損，影響滋養(yǎng)層侵襲和內(nèi)皮細(xì)胞血管形成［26］。楊少良等［27］以絨毛組織中吲哚胺2，3雙加氧酶（indoleamine2，3dioxygenase，IDO）及NK細(xì)胞的受體表達(dá)為觀察指標(biāo)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)腎益氣方可以通過上調(diào)滋養(yǎng)細(xì)胞IDO的表達(dá)，誘導(dǎo)外周NK細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，有利于維持母胎界面的免疫耐受狀態(tài)。張虹等［28］研究表明健脾益腎化瘀中藥能明顯降低RSA患者外周血NK細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

3改善胎盤微循環(huán)

自身免疫異常引起的高凝狀態(tài)和胎盤栓塞是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的病因之一，臨床通常采用免疫抑制和抗凝治療，但不良反應(yīng)明顯，療程和用藥劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)將血瘀證與西醫(yī)的高凝狀態(tài)聯(lián)系，臨床從活血化瘀法論治。藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參的有效成分有抗炎、改善微循環(huán)、抗血栓等作用［29］。補(bǔ)腎活血類中藥能改善子宮動(dòng)脈血流，促進(jìn)胎盤局部微循環(huán)，改善血液高凝狀態(tài)［30］。王淑敏［31］運(yùn)用補(bǔ)腎活血方治療血栓前狀態(tài)的RSA，發(fā)現(xiàn)治療后患者凝血指標(biāo)均較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尹燕等［32］觀察補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，結(jié)果表明二者能有效促使抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰，降低D二聚體，改善子宮動(dòng)脈血供，改善妊娠結(jié)局。研究證明補(bǔ)腎活血類中藥可以改善血液流變學(xué)異常，調(diào)整微循環(huán)障礙，抗血栓形成。

4孕前預(yù)培其損，孕后積極保胎

中醫(yī)歷來重視治未病的思想。南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院陸啟濱教授對(duì)于免疫性RSA臨證中重在防治結(jié)合，孕前預(yù)培其損，查明免疫性流產(chǎn)的不同原因，對(duì)因治療，預(yù)防再次妊娠后流產(chǎn)的發(fā)生。預(yù)防性治療亦將補(bǔ)腎活血法貫穿于治療始終，在此基礎(chǔ)上研發(fā)的安子合劑具有補(bǔ)腎健脾、清熱活血之效，通過補(bǔ)腎調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，活血促進(jìn)循環(huán)，糾正血液高凝狀態(tài)，預(yù)防微血栓形成，觀察用藥后的免疫及凝血等相關(guān)指標(biāo)，評(píng)估再次妊娠后自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，從而決定下一步的治療方案。在確定宮內(nèi)妊娠后，孕早期進(jìn)行中藥干預(yù)，給予補(bǔ)腎活血安胎治療，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)妊娠相關(guān)指標(biāo)的變化。對(duì)于抗磷脂抗體陽性和血液高凝狀態(tài)的患者，臨證靈活運(yùn)用化瘀活血之品（丹參、川芎、當(dāng)歸等）和絡(luò)安胎，改善胞宮微循環(huán)，不但不影響胚胎的發(fā)育，還可預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，此即為古人所言“有故無殞，亦無殞也”，同時(shí)強(qiáng)調(diào)活血藥的應(yīng)用原則是“由少漸多”和“中病即止”，避免活血太過，損傷母體及胎元。對(duì)于頑固性、疑難性患者，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制和抗凝治療，用藥周期一般超過既往胚停天數(shù)，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝腎功能和凝血指標(biāo)，隨時(shí)調(diào)整治療方案。

5討論

結(jié)合上述文獻(xiàn)，腎虛血瘀是免疫RSA的基本病機(jī)，補(bǔ)腎活血應(yīng)貫穿治療的始終。中醫(yī)藥治療有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，補(bǔ)腎活血藥治療免疫RSA的可能機(jī)制包括：調(diào)節(jié)下丘腦垂體卵巢軸的功能，促進(jìn)雌孕激素和HCG的分泌，提高子宮內(nèi)膜容受性；調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)母胎界面的免疫耐受狀態(tài)；改善子宮和胎盤微循環(huán)、抗血栓形成。對(duì)于免疫RSA患者，孕前重視預(yù)培其損，通過補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)，調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，糾正生殖抗體異常；孕后益腎養(yǎng)血，活血止血，積極安胎。然而，目前研究尚停留在大量臨床研究和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的階段，尚需多樣本、大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)以證實(shí)補(bǔ)腎活血中藥可以通過上游調(diào)控干預(yù)RSA的病理進(jìn)展。今后的研究需進(jìn)一步探討補(bǔ)腎活血中藥治療免疫RSA的作用靶點(diǎn)和分子生物學(xué)機(jī)制。

作者：曹天澈陸啟濱陳聰單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院