吡啡尼酮治療肺纖維化的不良反應研究范文

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摘要：目的研究服用吡啡尼酮出現的不良反應發生率及有效處理方法。方法選取2017年1月至2018年6月在本院進行治療的69例IPF患者，通過問卷調查患者使用吡啡尼酮后出現的不良反應及有效處理方法。結果服用吡啡尼酮后常見的不良反應有消化道癥狀，皮疹、光過敏，體質量下降和疲乏，其發生率分別為52.2%，36.2%，34.8%和11.6%。14.5%患者由于價格昂貴停藥，5.8%患者由于不良反應停藥。結論服用吡啡尼酮出現消化道癥狀、皮疹、光過敏和體質量下降發生率較高，總體耐受性良好。

關鍵詞：特發性肺纖維化；吡啡尼酮；不良反應

特發性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一種特殊類型的、原因不明的、慢性進行性纖維化性間質性肺炎，好發于老年男性。IPF并不罕見，國外報道，2001年IPF在老年人群（≥65歲）的發病率約為每年202.2/10萬，并有逐年增加趨勢，2011年增加者發病率約為每年459.5/10萬，可能與人類壽命延長和IPF早期診斷率提高有關[1]。其平均生存期2～3年，急性加重是導致死亡的主要原因。IPF的病理過程與放射性肺損傷相似。IPF病理變化以肺泡壁細胞浸潤、增厚、間質纖維化為特點。IPF的病因復雜。目前，認為IPF的形成機制與內源或外源性因素導致的上皮細胞損傷有關，后者導致廣泛肺纖維化，替代了正常的肺間質。這些變化可導致缺氧，呼吸衰竭，最終死亡[2]。2014年以前，能夠有效治療IPF的藥物極少。吡啡尼酮和尼達尼布的出現，改變了IPF無藥可治的困局。吡非尼酮在治療IPF疾病方面已取得令人鼓舞的成果[3-4]。因此，2014年，FDA批準吡啡尼酮（抗炎抗纖維化）和尼達尼布（激酶抑制劑）用于IPF治療。2015版指南建議有條件的推薦使用吡啡尼酮或尼達尼布[5]。吡啡尼酮相對安全，其主要不良反應包括胃腸道功能紊亂、皮疹、光過敏和肝功能損害等[6]，多個臨床研究表明其不良反應為劑量依賴性，是可逆的，一般不會遺留后遺癥。為研究我國IPF患者服用吡啡尼酮后不良反應的發生率，指導IPF的臨床治療，我們為此進行了一項真實世界的觀察性研究。

1資料與方法

1.1臨床資料

本研究選入2017年1月至2018年6月在本院確診為IPF并正在服用吡啡尼酮的69例患者，所有患者符合IPF診斷標準，所有患者均簽署了問卷調查知情同意書。

1.2IPF診斷[7]

①診斷間質性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD），排除其他原因（如家庭或職業環境暴露相關ILD，結締組織疾病相關ILD和藥物毒性ILD）；②HRCT或/和外科肺活檢診斷普通型間質性肺炎（UIP）型。

2結果

本研究納入了69例服用吡啡尼酮的IPF患者。多數患者已服用吡非尼酮4～18個月。14例（20.3%）患者停止用藥，其中10例（14.5%）由于價格昂貴，服用1～3個月自行停藥；4例（5.8%）由于不良反應（消化道癥狀或皮疹、光過敏）服用1～3個月自行停藥。出現消化道癥狀的患者有36例（52.2%），其中24例（34.8%）服用至每次6粒時出現消化道癥狀，其余服用至每次3～4粒時出現癥狀。出現上腹部燒心感17例（24.6%），腹脹23例（33.3%），納差14例（20.3%），惡心10例（14.5%），嘔吐8例（11.6%），無腹痛或腹瀉。其中20例（55.6%）單純通過餐中或餐后服藥減輕癥狀，3例（8.3%）需通過餐中或餐后服藥同時服用制酸藥改善癥狀，4例（11.1%）需通過餐中或餐后服藥同時減藥（減至每次3～4粒）才能改善癥狀，剩余者自覺可忍受癥狀，沒有特殊處理。25例（36.2%）患者出現不同程度的皮疹和光過敏，其中頭面部13例（52.0%），上肢6例（24.0%），下肢5例（20.0%），軀干2例（8.0%），全身7例（28.0%）。大多數患者減少日光照射好轉，或局部涂用滋潤藥膏可緩解，只有2例（8.0%）患者需減藥至每天4粒癥狀才好轉。患者中出現疲乏8例（11.6%），頭暈6例（8.7%），只有1例患者需減藥至每次4粒，頭暈癥狀才緩解，其余患者通過增加休息時間癥狀可改善。體質量下降的發生率亦較高，為24例（34.8%），其中9例（37.5%）體質量下降超過5kg。出現肝功能異常者很少，只有1例出現輕度肝功能異常（1.5%）。

3討論

吡啡尼酮具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特效。是一種口服具有活性的小分子藥物，它能夠抑制轉化生長因子-β1（TGF-β1）基因的過度表達，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）的生成從而抑制成纖維細胞的生物學活性，抑制成纖維細胞增殖，減少基質膠原合成[8-9]。RyoOkuda[10]研究了76例應用吡啡尼酮的IPF患者，常見的不良反應有納差，大多數患者的納差癥狀比較輕，減少吡啡尼酮的用量能夠改善84%的納差。IPF的發生年齡或疾病嚴重程度與納差沒有相關性。我們的研究與日本有所區別，上腹部燒心感、腹脹的發生率比納差更高。RyoOkuda的研究中，有34.2%的患者終止了吡啡尼酮的治療，其中18.4%是由于不良反應。另外一個停止用藥的主要原因是身體狀況差，口服用藥困難。我們的患者終止治療的發生率比日本低，為20.3%，其中5.8%由于不良反應停藥。服用吡啡尼酮出現皮疹的原因主要由于光過敏。日本患者服用吡啡尼酮光過敏的發生率是18%，國人的發生率是36.2%。Taniguchi[11]觀察了服用不同劑量的IPF患者，發現光過敏，納差，頭暈，γ谷氨酰轉肽酶升高在高劑量組更常見。隨著用藥劑量的減少或暫停用藥，多數不良反應可以消失。

Taniguchi的觀察中，光過敏是主要的不良反應，不同劑量組發生率51%～53%。其中70～80%為輕度，剩下為中度。嚴重程度的評估是主觀的，取決于患者的癥狀和觀察者的判斷。只有3%的患者由于光過敏停止服用吡啡尼酮。本研究觀察，國人服用吡啡尼酮后，出現消化道癥狀的發生率最高，達到52.2%。其中大多數為輕至中度，經餐中或餐后服藥癥狀可緩解，少部分需減少用藥劑量或服用制酸藥。需注意，奧美拉唑理論上能夠改變吡啡尼酮的藥代動力學，要避免使用。吸煙可加速吡啡尼酮的代謝，在服用期間要禁煙[12]。綜上所述，雖然IPF患者應用吡啡尼酮出現胃腸道反應，皮疹和光過敏，體質量下降的發生率較高，但程度為輕至中度。通過餐中或餐后服藥，減少日光照射，或減少用藥劑量，不良反應可減輕或消失，未出現明顯的致死性不良反應，治療耐受性較好。

參考文獻

[6]趙玉珂,趙銘山,秦靜.吡非尼酮對特發性肺纖維化治療的研究進展[J].當代醫學,2013,19(9):12-13.

[7]高麗,代華平.特發性肺纖維化診治進展[J].內科急危重癥雜志,2015,21(5):327-329.

作者:廖理粵 韓茜 羅群 江梅 單位:廣州醫科大學附屬第一醫院廣州呼吸健康研究院呼吸疾病國家重點實驗室