銀杏酸的合成新方法范文

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《合成化學雜志》2016年第四期

摘要:

報道了一種合成銀杏酸類化合物的新方法。以2-羥基-5-甲基苯甲酸為起始原料，經甲基化和溴代反應后，通過Wittig反應構建不同鏈長側鏈合成了2-甲氧基-6-十三碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6a)和2-甲氧基-6-十五碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6b);用鈀碳氫化還原6中的碳碳雙鍵后脫除甲基合成了兩種不同鏈長銀杏酸，總收率分別為46%和40%，其結構經1HNMR和ESI-MS確證。

關鍵詞:

2-羥基-5-甲基苯甲酸;銀杏酸;Wittig反應;脫甲基;藥物合成

銀杏酸是銀杏中除銀杏內酯和銀杏黃酮外的又一種活性物質，主要存在于銀杏外種皮中［1］。通常研究的銀杏酸類化合物是C-6位被不同鏈長烷基或烯基取代的水楊酸衍生物，取代烷基或烯基由13～17個碳原子組成［1］。因其具有強烈的殺蟲［2］、抑菌殺菌［3］、消炎、抗過敏及抗腫瘤［4］等活性而被廣泛應用于植物農藥的開發和新藥的研究中。銀杏酸主要從植物中提取，來源十分有限，且難以分離純化［1］，因此研究其化學合成具有重要意義。目前，銀杏酸的合成方法報道較少，合成總收率較低，制備成本較高，不易大批量生產。本文參考文獻［5－7］方法，以2-羥基-5-甲基苯甲酸(2)為起始原料，經甲基化、溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代制得2－溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(4);通過Wittig反應構建C-6位取代側鏈合成了2-甲氧基-6-十三碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6a)和2-甲氧基-6-十五碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6b);用鈀碳氫化還原6中的碳碳雙鍵后脫除甲基合成了兩種不同鏈長銀杏酸(1a和1b，Scheme1)，總收率分別為46%和40%，其結構經1HNMR和ESI-MS確證。

1實驗部分

1．1儀器與試劑Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Agilent1100LC/MSD型質譜儀。薄層層析和柱層析用硅膠，山東青島海洋化工廠;鈀碳催化劑，阿爾法試劑公司;其余所用試劑均為分析純。

1．2合成(1)3的合成在反應瓶中加入26．34g(41．88mmol)和丙酮100mL，攪拌下加入碳酸鉀17．34g(125．46mmol)，硫酸二甲酯12．60g(99．90mmol)和四正丁基碘化胺0．77g(2．09mmol)，回流反應至終點(TLC監測)。減壓蒸除溶劑，殘留物經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=30/1］純化得黃色油狀物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(3)6．63g，收率88%;1HNMRδ:7．21～7．27(m，1H)，6．80(d，J=7．7Hz，1H)，6．76(d，J=8．4Hz，1H)，3．91(s，3H)，3．82(s，3H)，2．28(s，3H)。表征數據與文獻［8］報道一致。(2)4的合成在反應瓶中加入30．54g(3．00mmol)和四氯化碳10mL，攪拌下加入溴代丁二酰亞胺(NBS)0．54g(3．03mmol)和過氧化苯甲酰(BPO)0．036g(0．15mmol)，回流至反應終點(TLC監測)。冷卻至室溫，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓蒸除溶劑，殘留物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=30/1)純化得黃色油狀物2-甲氧基-6-溴甲基苯甲酸甲酯(4)0．57g，收率74%;1HNMRδ:7．35(t，J=6．7Hz，1H)，7．00(d，J=7．7Hz，1H)，6．99(d，J=8．4Hz，1H)，4．49(s，2H)，3．96(s，3H)，3．84(s，3H)。表征數據與文獻［8］報道一致。(3)5的合成在反應瓶中依次加入42．68g(10．40mmol)，乙腈30mL和三苯基膦2．72g(10．40mmol)，N2保護，攪拌下回流反應至終點(TLC監測)。冷卻至室溫，冰浴冷卻下加入乙醚，攪拌，過濾，濾餅干燥得白色固體3-甲氧基-2-甲氧羰基芐基三苯基溴化膦(5)4．88g，收率97%，未經純化直接進行下步反應。(4)6的合成(以6a為例)在反應瓶中加入51．12g(2．47mmol)和干燥THF15mL，N2保護，攪拌下于－40℃加入雙三甲基硅基胺基鋰3．0mL(2．96mmol)的THF(5mL)溶液，恒溫反應1．5h;緩慢加入十二醛0．55g(2．96mmol)的THF(5mL)溶液，加畢，恒溫反應1h;于0℃反應1h;于室溫反應10h(TLC監測)。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥，濃縮，殘留物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=50/1)純化得無色油狀液體6a0．72g。

2結果與討論

銀杏酸類化合物的合成中，C-6位取代側鏈的構建是關鍵。本文采用經典的Wittig反應構建取代側鏈，取得良好的效果。在6的合成中，按文獻方法反應時間長、條件苛刻，且對于13個碳以上側鏈反應效果不好，推測文獻中所用的三乙胺堿性不強，對于長鏈脂肪醛反應活性不夠。故我們采用堿性更強的雙三甲基硅基胺基鋰在－40℃反應條件下，緩慢滴加入長鏈脂肪醛，控制滴加速度，盡可能減少副反應，然后梯度升溫，高收率地制得6a和6b。此外，采用甲基保護酚羥基的策略，操作簡單，脫保護工藝成熟，后處理簡單，收率較高。

3結論

設計以2-羥基-6-甲基苯甲酸為起始原料，經七步反應了兩種不同鏈長銀杏酸，總收率分別提高至46%和40%。該方法操作簡單，各步反應收率高，適合大量制備，為銀杏酸類化合物的制備提供新的方法。

作者：趙劍陽 王婷 劉情情 朱槿 黃晴菲 王啟衛 單位：中國科學院 成都有機化學研究所 中國科學院大學