藥理學論文范文

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第1篇

1.1“君臣佐使”和“相須”“君臣佐使”是中藥方劑配伍組成的基本原則之一。中藥成分復雜，整體的治療策略和協同機制是構建中藥配方中重要的基本概念。例如在不同的草藥甚至同一個草藥中，每個成分的結構和生物活性又有明顯的不同，而只有少數活性成分具有治療效果［39］。如此巨大的成分混合體，如何解讀中藥配伍規則是一個巨大的難題。在先前的工作中，以麻黃湯為例，作者利用系統藥理學方法揭示了中藥的配伍原則的科學內涵。麻黃湯由麻黃、桂枝、杏仁和甘草這四味中草藥組成。借助我們開發的系統藥理學模型，我們從藥代動力學互作、藥物－靶點網絡、靶點－疾病網絡，從分子和系統水平證實了這四個草藥在處方中的不同角色地位，如圖2所示。主要發現如下：1）通過ADME篩選共篩出麻黃湯中的45個活性物質，其中麻黃有14個，包括麻黃堿，偽麻黃堿，N甲基麻黃堿，槲皮素等；桂枝有10個，包括桂皮醛，桂皮酸，香豆素等；杏仁有9個，包括苦杏仁苷，豆甾醇等；甘草有12個活性分子，包括甘草酸，18β甘草次酸，甘草苷等。2）君藥麻黃在配方中起主導作用，主要通過作用于主藥靶腎上腺素受體來刺激機體發熱平喘。3）臣藥桂枝通過作用于與君藥相同的靶點來增強君藥的藥理作用，例如，通過共同作用于β1腎上腺素受體和β2腎上腺素受體以減少君藥所需劑量。4）佐、使草藥杏仁和甘草可提高君、臣藥的生物利用度，協調他們各成分的活性。四種草藥通過增加生物利用度或促進不同藥物的協同作用等來治療疾病。綜上，我們從系統水平闡明了君臣佐使豐富的科學內涵，對中藥復方配伍機理的系統深入研究具有重要意義。借助同樣的方法，我們以川芎、降香、延胡索為例，闡明了中藥“相須”理論［38］。

1.2“補氣補血”的物質基礎［34］氣血是構成人體維持生命活動的基本要素，又是臟腑經絡等組織器官進行生命活動的物質基礎，然而氣血本質至今尚未被科學揭示。我們開發了一種新的模型系統，研發了相關氣血分子識別公式（QBMR）：基于ADME虛擬篩選，采用人工智能技術和數學建模，并結合網絡藥理學方法，揭示了氣血的本質，闡明了人參等補氣中藥、當歸等補血中藥的分子基礎和作用機制。研究思路如圖3所示。研究結果主要有：1）發現了人參、甘草、黃芪、西洋參、黨參、山藥、太子參和白術等與補氣有關的主要活性成分為異甘草素、黨參苷I、罌粟堿、麥角固醇、白術內酯II等。同時，分析了與補血有關的當歸，白芍，陳皮，地黃等，其主要有效成分為白芍苷、阿魏酸和地黃苷A。2）建立了補氣補血分子預測模型，氣血分子識別公式（QBMR）如下：D＝0662×MlogP－0156×Mor27m＋0982×VEA1－0046×H－046－0966×HATSOe－4644Ntr＝908，Nte＝302，Qcv＝833％，Qex＝822％，SEqi＝825％，SPqi＝157％，SEblood＝843％，SPblood＝175％其中，Ntr和Nte分別是內部訓練集和外部測試集中化合物的數目；Qcv和Qex分別是內部訓練集和外部測試集的分類精度，敏感性SE和精確性SP驗證進一步驗證了模型的合理性。式中，MlogP、VEA1與補氣相關，Mor27m、H和HATSOe與補血相關，這個公式表明補氣分子具有更強的親脂性，而補血分子具有較強的化學反應活性。3）通過系統藥理學分析，揭示了補氣中藥可用于炎癥、心血管疾病、代謝類疾病、癌癥、中樞神經系統疾病（CentralNervousSystem，CNS）等治療中。而補血中藥通過調控骨髓生長因子、骨髓基質細胞，從而發揮補血功能?；诰W絡的中藥藥理學從分子水平上揭示了補氣補血中藥的本質，同時對中藥的補氣補血理論研究提供了新的思路。

2闡明中藥作用機制

2.1飲片：甘草［40］甘草是一味古老的傳統草藥，被用作止咳、抗炎、抗潰瘍、免疫調節、抗血小板凝結、抗病毒和解毒劑。我們從系統水平闡明甘草如何治療呼吸系統疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、惡性腫瘤和腎臟疾病，也闡明了其為什么被尊稱為“國老”，如何“除百毒調和諸藥”［40］。甘草中有22個靶標與呼吸系統疾病有關，其中ADRB1，ADRB2，CALM1，PDE4B，PDE4D，HSP90AA1，HSP90AB1，PPARG，THRB和哮喘有關；MMP12和PDE4D與慢性阻塞性肺病有關。甘草素、甘草查爾酮B、柚皮素、山奈酚等作用于靶標ESR1，MMP12和PPARG以抑制冠狀動脈粥樣硬化；異甘草素、甘草素和甘草苷等黃酮類通過調控HTR2A，PTGS2，F2，CHEK1和PTPN1治療血栓；甘草查爾酮A和甘草異黃酮作用于靶標HTR1A，OPRD1，GSK3B，HRH1，MAPK10，F2，ADRA2A，AChE治療心肌缺血，從網絡水平揭示了甘草治療心血管疾病的機制。甘草是一種重要解毒藥物，其中的甘草次酸結構和腎上腺皮質激素類似，能夠減少毒物吸收，增強機體對毒物的耐受性。PPARG，DPP4，GSK3等能夠激活免疫系統，從而發揮抗炎，免疫功能；甘草苷和甘草查爾酮G作用于金屬彈性蛋白酶，從而激活巨噬細胞抵抗外物侵襲。此外，甘草作用很多蛋白與其他疾病密切相關。如HTR2A和AKR1B1與糖尿病并發癥有關，MAOB，DRD2，DRD3和MAPK10與神經系統疾病有關；CDK2，ESR2，PPARG，PTGS2和CHEK1具有抗腫瘤的作用，而AKR1B1，PDE4D，OPRD1，OPRK1，CHRM2，CHRM4，OPRM1和PTGS2與疼痛相關。這些發現無疑為進一步探究甘草的作用機制提供了重要依據。

2.2復方：復方丹參方［35］復方丹參方是一個治療心血管疾病的典型方劑，由丹參、三七和冰片三味中藥組成。我們采用系統藥理學方法對復方丹參方進行了研究，方法如圖5所示，結果發現：1）復方丹參方中101個活性化合物，其中56個來自君藥丹參，丹酚酸B、丹參酮I、丹參素A是主要有效成分。臣藥三七中有29個活性分子，有三七總皂苷、人參皂苷、三七素和槲皮素等。而佐藥冰片中僅有9個活性化合物，包括D冰片、L冰片和異冰片。2）復方丹參方通過靶標eNOS，CYP2C9，HSP90s，PPARalpha，gamma和MIF抑制發炎并阻止炎癥因子對血管和心肌的損傷。與血管收縮有關的靶標血漿腎素，ACE，胃促胰酶，VDR和VEGFR2的調節可以降低血壓。Caspase3，MMP9，MR，TGFβ1R，Ang，AR，PDE4D和sPLA2IIA與血管平滑肌細胞的增殖和凋亡有一定的聯系。因此，復方丹參方通過調節這些靶點從而對心血管疾病起到良好的治療效果。3）化合物和通路的網絡表明，糖皮質激素和炎癥信號通路、L精氨酸／NO信號通路分別與58、56個化合物相互作用。其中35個化合物能擾亂腎素－血管緊張素－醛固酮通路，31個化合物作用于血小板聚集信號通路。由于這些信號通路與炎癥、凝血功能等緊密相關，因此復方丹參方可能通過擾動這些信號通路治療心血管疾病。4）靶點－疾病網絡分析復方丹參方療效的多樣性。其中，復方丹參方通過調節與代謝相關的靶點，如醛糖還原酶，LXRs，PPARs等發揮藥效。我們從分子水平上闡明了復方丹參方的治療機理和“君臣佐使”理論［48］，為復方研究提供了一種新方法。

2.3注射液：熱毒寧注射液［11］熱毒寧注射液處方源于名老中醫經驗方，由青蒿、金銀花和梔子三味草藥組成。目前注射液形式的ADME性質的研究陷入很大的困難，尤其對于中藥復雜體系。因此，我們重點解決了如下問題：1）將代謝組學、基因組學以及蛋白組學數據耦合進計算模型中，建立基于組學技術的ADME評價；2）首次提出半衰期評價模型PreDHL，使ADME評價模型更加完整準確；3）開發適合中藥特點的ADME評價技術，開展系統水平的藥動學、藥效學驗證技術。最大限度的耦合了重要的ADME性質，包括logS，logP，PPB，Pgp，P450酶代謝產物（2C6，2D9，3A4）和藥物半衰期Y（t1／2），篩選出熱毒寧注射液中的活性成分，如圖6所示。同時這也是首次耦合ADME性質應用于注射液物質基礎的研究。本研究也揭示抗病毒的機制，即當感冒病毒入侵后，一方面，熱毒寧活性分子通過刺激人體各種免疫通路（如Tolllike受體信號通路，NODlike受體信號通路，Tcell受體信號通路等）以增強人體的自主免疫力；另一方面，熱毒寧活性分子通過調控免疫因子或促炎介質（像IL6，IL8，TNFα，COX2等）來治療炎癥。目前，已證實了免疫在病毒感染類疾病中的重要作用［41］以及抗炎在免疫應答中的重要作用［42］，因此，利用草藥的免疫應答作用和抗炎作用能為抗病毒藥物的研發提供良好的思路和線索。

3新藥開發

系統藥理學為中藥活性物質發現，新藥組方提供了重要技術。

3.1活性物質發現［23］系統藥理學方法利用計算機模擬結合實驗驗證的方法，發現中藥中的活性分子，推進新藥開發。首先，作者基于網絡藥理學，通過構建藥物－靶點網絡和靶點－靶點網絡尋找多靶藥物的潛在靶點。其次，作者重建了天然草藥的化合物數據庫，通過虛擬篩選多靶化合物。繼而通過體外實驗驗證篩選出的化合物和靶點的可靠性，從而驗證基于系統藥理學方法的可靠性，為復雜疾病的多靶藥物開發和活性物質發現提供了一個新的模型［23］。

3.2新方：紅山丹［32］作者首先構建了和心血管疾病相關的藥物－靶點網絡，靶點－靶點網絡和藥物－藥物網絡，進而結合ADME篩選藥物和反向藥物靶點篩選，構建了與心血管相關的藥物分子和藥理學數據庫。從中篩選出心血管疾病治療中應用最廣泛的一味中藥丹參，根據丹參的相關通路，最終選擇了紅花、山楂作為輔藥，形成新的藥物組合－紅山丹，最后通過實驗驗證模型的可靠性，為新藥開發提供指導。具體研究思路如圖7所示。新藥組合紅山丹中，紅花和山楂對應了丹參的10條通路，表明他們有潛在的協同作用。網絡藥理分析表明，紅山丹中有56個與心血管相關的靶點，大多數靶點高度相連，為了進一步證實靶點之間的關聯性，我們選取A5L，B1AR，CDK2等10個蛋白進行研究。小鼠心肌梗死模型探究紅山丹的藥理作用，結果表明：與模型組相比，注射紅山丹的小鼠，其左室射血分數和縮短率維持的更好。通過RtPCR測定蛋白的表達，發現與模型組相比，注射紅山丹后A5L，B1AR，CDK2，MAPK14，NOSE，PPAR和PGS基因的mRNA水平顯著增加。紅山丹的信號通路中，PI3KAkt信號通路，VEGF信號通路，P53信號通路等被證實和心血管相關。此外，網絡中多靶標共享相同的信號通路，揭示了紅山丹治療心血管疾病的協同作用。通過紅山丹的研究，我們驗證了基于藥物－靶點相關通路的藥物組合的協同機制［38］，為新藥開發提供新的研究思路。

4討論

第2篇

開展實驗設計是實現知識、能力、素質三位一體教學模式的一種改革，也是實現培養創新、創造、創業三創”人才的重要手段之一。因此，采取小學期制實驗設計的實踐教學活動是非常有必要的，不僅能夠打破傳統教學方式的局限，激發學生主動學習的積極性，而且學生也能通過實驗設計學到很多科研方法，培養和鍛煉解決問題的能力。當學生的想法變成現實時，他們會很有成就感，從而樂于思考問題，提出新的想法，非常利于學生創造性思維及團結合作精神的培養。

2藥學本科小學期制藥理學實驗設計實施環節

小學期制的實驗設計不同于其他學科實驗教學中的設計性實驗，它屬于探索性實驗。在藥學本科生學完重要的主干課程和一些方法學課程后，已經初步具備了進行實驗設計的基本知識和技能，這為開展小學期制藥理學實驗設計提供了有利條件。筆者承擔了小學期制藥理學實驗設計帶教任務，在實際工作中，將小學期制實驗設計分為基本知識介紹、實驗設計、實驗實施和實驗考核4個環節進行，具體步驟如下。

2.1基本知識介紹

在正式實驗前5天，筆者召集實驗班級學生，對其講解實驗設計基本內容，詳細介紹藥理學實驗設計的目的和基本原則，包括科學研究中實驗設計的三要素（即研究因素、研究對象、研究效應）以及應遵循的統計學的三大原則（即重復、隨機、對照原則）。根據藥理學學科特點，具體講解實驗動物的特性、藥理學實驗動物的選擇、動物模型的復制、給藥劑量、給藥途徑和觀察藥效學指標的確定方法以及在實驗分組中如何體現隨機性和對照性原則。此外，還講解了如何利用教材和網上資源查閱文獻資料以及數據統計方法的選擇及應用等。

2.2實驗設計

在介紹完實驗設計基本知識后，緊接著將本實驗室所有的儀器、設備、動物情況告訴學生，讓學生自由組合，每5～6人一組，并讓其圍繞要求根據自己的興趣選題。為避免個別學生存在依賴心理，要求每一位學生獨立完成實驗設計。給學生5天時間查閱文獻資料，制訂實驗設計方案。為使學生對實驗設計的基本步驟和內容有較完整的認識，給出實驗設計報告內容，包括研究題目、理論依據及研究現狀、研究內容、儀器與藥品、研究方法、實驗對象、性別、規格、數量、實驗組與對照組的處理、觀察指標、實驗步驟、統計方法選擇、預期實驗結果、設計人、設計日期等。開始實驗的前一天收集實驗報告，教師仔細閱讀批改，做到心中有數。實驗第一天，首先讓每一位學生上臺講解實驗設計的目的和思路，匯報設計方案，預期實驗結果，提出存在的問題及解決措施，并回答其他學生提出的問題，然后由教師就實驗設計中方法的科學性、合理性和可行性及思維的創新性及步驟的嚴謹性等做出評價。討論實驗設計并進一步修改完善后，由小組成員共同選擇一個可行性較好的實驗設計并實施。共同討論形式有助于拓寬學生的知識面，有助于學生由一種實驗方法認識到一類實驗方法，從單個藥物的研究方法引申出一類藥物的研究方法。在實驗設計中，鍛煉了學生分析問題的能力和語言表達能力，并對文獻檢索和統計方法的運用也有了進一步的認識和體會。

2.3實驗實施

通過設計實驗和討論實驗，學生基本掌握了實驗目的、方法、步驟。為了培養學生嚴謹的科學態度和實事求是的實驗記錄習慣，在實驗進行前，首先要求學生嚴格按照實驗記錄報告的內容格式記錄結果，包括實驗組、實驗日期、室溫、實驗題目、實驗材料、藥品和試劑的配置、實驗步驟、實驗結果（觀察指標、動物號、時間）、初步結論、實驗失敗或出現意外結果的原因、實驗改進的建議、實驗人、記錄人、日期。然后安排學生以小組為單位，獨立完成藥物配制、動物分組、編號、動物給藥、實驗操作、觀察藥效指標及記錄結果的全過程。教師從旁指導實施，及時提醒學生注意事項，以免出現誤差或實驗失敗，要求學生認真科學地記錄和分析實驗結果，使學生對實驗設計的可行性有進一步的認識。

2.4實驗考核

小學期制實驗設計考核既不同于理論教學考核，也不同于專業實驗教學考核，它是對學生實驗基本技能、學習主動性、思考分析問題能力、創新能力、表達能力、團隊合作精神、知識整合能力、寫作能力的全面評價，是開展實驗設計中不容忽視的環節。教師不能只看實驗的成功與否，而應從實驗的全過程全面評價學生的能力，依據學生的實驗設計、實際動手能力和對實驗結果的客觀分析能力、論文撰寫水平進行綜合評定。

3藥學本科小學期制藥理學實驗設計的效果與不足

小學期制藥理學實驗設計的效果有以下幾點：（1）通過引導學生參與實驗設計，使學生對科學研究有了進一步的了解，并極大地激發了學生對科學研究的興趣。（2）培養和鍛煉了學生的能力，使學生的綜合能力有了很大提高，并為本科實習和研究生課題研究奠定了基礎。藥理學設計性實驗是學生自己進行實驗設計并實施的，是學生知識和信息的處理能力、創新能力、觀察能力、動手能力、協調能力、分析問題和解決問題能力得以全面展現的舞臺。（3）培養和鍛煉了學生相互協作的團隊精神。

第3篇

關鍵詞：藥理學現代化傳媒工具教學質量

藥理學是高等醫學院校學生的重要基礎課之一，是基礎醫學向臨床醫學過渡的一門主干橋梁課程。多少年來，基礎醫學教學基本上沿襲了傳統的教育模式，即以教師為中心，以教材為中心，以教師講、學生聽為主的教學形式。學生的學習始終處于被動狀態，學習的主動性得不到發揮，講授內容主要以教材為主，脫離實際。這種教學模式培養出來的學生往往在實際工作中缺乏獨立分析和解決問題的能力。如何加強藥理學課程建設，改革傳統的教學模式和教學方法，積極進行知識、能力、素質三位一體的新型醫學人才的培養以適應藥理學的發展和培養高素質人才的需要，成為高等醫學院校教育工作者必須思考和亟待解決的問題。

在近幾年的藥理學教學中，我們體會到教學存在教學時數相對少、教學內容多、教材中有些內容比較陳舊等問題。藥理學涉及內容廣泛、理論性強、需要掌握的內容較多，學生常常對藥理學學習產生畏難情緒，缺乏主動探索和學習的積極性。針對藥理學課程的特點及21世紀藥學專業人才培養的需要，藥理學教學應力求通過合理運用現代化傳媒工具如圖書館、期刊網、多媒體、課件等，教會學生閱讀、查閱文獻，在課堂教學中運用多媒體課件，可以使教學形象生動，達到化難為易的效果。充分調動學生的學習積極性，開拓學生的學習潛力，激發學生的求知、求新欲望，培養學生的創新意識，把藥理學某些研究領域中的最新研究動態、所面臨的難題、最新研制的新藥及被社會廣泛關注的醫藥方面的問題引入到教學中去，取得了初步成果。

一、運用現代化教學手段，便于理解和記憶

由于電教多媒體提供了生動直觀的形象，使學生產生良好的興趣和情緒，在課堂上使用現代化教學手段，幫助他們認識事物，理解知識，使他們輕松愉快地學習，掌握和運用知識。例如，在講解有機磷酸酯類中毒及解救藥物時，先給學生看一個有機磷酸酯類中毒的臨床病例，都有哪些癥狀，接下來提問，“有機磷中毒的病人為什么會出現上述癥狀？”并結合圖像向學生提問，哪些是M癥狀，哪些是N癥狀和中樞癥狀，然后向學生提示，有機磷酸酯類是一類持久性膽堿酯酶抑制藥，啟發學生結合圖像從作用機制上進行分析；接下來再應用藥物解救，一組病例應用阿托品后，哪些癥狀迅速得到緩解。另一組病例同時應用阿托品和解磷定，使M癥狀、N癥狀和中樞癥狀都得到緩解，并用分光光度法測定體內酶濃度和活性，既形象直觀，學生又記憶深刻。在期末考試中，相關內容答題的正確率達97%。

二、運用現代化教學手段，減少教學難度

在藥理學教學中，有些教學內容，涉及的問題抽象，內容復雜，教學難度大，不易被學生接受。運用多媒體課件，可以使教學形象生動，學生感知鮮明印象深刻，可使教學內容具體化，達到化難為易的效果。例如，在講解作用于中樞神經系統的苯二氮卓類藥物的作用機制時，如果通過簡單的抽象講解，學生很難理解和掌握，通過做成形象的課件，計算機多媒體技術的三維演示，融文本、動畫、圖像為一體，可將這一重點、難點內容的講解變得生動、形象。同時，教師可以節省大量的板書時間進行講解和討論。利用多媒體課件對感官的直接刺激，使知識的接受更為輕松、記憶更為深刻。在期末考試中，相關內容答題的正確率幾乎100%。

三、運用現代化教學手段，增加實踐機會

在整個教學過程中，除了教師，學生也是教學主體，如何調動學生學習的積極性、充分發揮學生的主觀能動性，擴大課堂活動面，減少教師對學生的控制和束縛，使學生擺脫被動局面，積極地投入到整個課堂活動中，成為課堂教學的主體，是教學的成功因素。藥理學中呼吸系統藥、消化系統藥是臨床常用藥，內容較多、作用機制相對簡單，把這部分內容分成幾個部分，學生分成小組，鼓勵學生去圖書館、期刊網查閱參考資料，請小組同學討論、歸納出講稿，各組同學派代表在課堂上發言，通過這種方式的學習，可以把自學的方式引入教學中去，讓學生擔任課堂的“主角”，充分展現他們的才華，并使學生在學習討論中發揮團隊精神，培養學生查閱文獻的能力，這樣既鍛煉了學生的能力，提高了學生學習的興趣，又調動了學生學習的積極性。

四、運用現代化教學手段，提高學生的主體參與意識

藥理學開設在第三學期或第四學期，學生已具備了一定的專業基礎知識，我們在學期的后階段給每個學生一個題目，鼓勵學生去圖書館、校園期刊網、實驗室多媒體課件查閱資料，寫成2000～3000字的論文，從中挑選出立題新穎、內容豐富、不乏學科前沿理論進行交流討論，提高學生的主體參與意識，發揮他們的主觀能動性，實現教與學的互動。針對臨床上抗菌藥物應用最廣，濫用現象比較普遍的問題，讓學生通過收集資料找出問題所在，并提出解決方案。

4.1抗菌藥物的濫用表現由細菌、病毒等多種病原微生物所致的感染性疾病遍布臨床各科，其中細菌感染最為常見，因此抗菌藥物成為臨床最廣泛應用的藥物之一。在抗菌藥物治愈并挽救重多患者生命的同時，也出現了由于抗菌藥物不合理應用導致的不良后果，如不良反應的增多，細菌耐藥性增長，以及治療的失敗等，給患者健康及生命造成重大影響?？咕幬锏臑E用表現在諸多方面：無指征的預防用藥，無指征的治療用藥，抗菌藥物的品種、劑量的選擇錯誤，給藥途徑、給藥次數及療程不合理等。

4.2抗菌藥物的合理應用①盡早確立病原學診斷；確立正確的病原是合理選用抗菌藥物的先決條件。②熟悉抗菌藥物的抗菌譜、適應證和不良反應，根據臨床用藥效果調整用藥方案進行治療。③按照患者的生理、病理、免疫等狀態合理用藥。④預防或局部應用抗菌藥物要嚴加控制或盡量避免。⑤選用適當的給藥方案、劑量和療程。⑥要考慮病原菌的耐藥性。⑦掌握聯合用藥指征，以期達到協同抗菌，減少不良反應，減少細菌耐藥性的產生。

通過此種教學形式，使學生拓展了視野，了解了該領域的最新研究動態，而且對國家面臨的棘手問題有種緊迫感，培養他們獻身科學、解決實際問題的意識。

經過我們的教學實踐，學生們反映他們不僅掌握了教材中最基本的藥理學內容，而且開闊了視野，了解了藥理學某些領域的最新研究進展，還可以把藥理學知識與一些臨床所面臨的問題如抗菌藥物的不合理應用、常見藥物中毒等聯系起來，有利于培養他們學以致用、樹立科研工作為解決實際問題服務的意識。運用現代化傳媒工具，圖書館的利用、文獻的查閱，對培養他們科學研究素質、增強創新意識和提高參與意識大有裨益。總之，培養具有創新精神的高素質人才是一項復雜的系統工程，需要我們進行不斷的改革與探索。我們將認認真真、持之以恒地做好每一項教學工作，為培養適應時代需要的合格實用型人才而努力。

【參考文獻】

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