鈀催化合成氧化芪三酚的研究范文

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摘要

研究了一種鈀催化合成氧化芪三酚的方法.2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在鈀催化劑的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)和脫羧反應(yīng)，再與3,5-二羥基碘苯發(fā)生Heck反應(yīng)，以較高產(chǎn)率得氧化芪三酚.目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)MS,1HNMR及13CNMR確證.該方法具有合成步驟少、產(chǎn)率高和操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn).

關(guān)鍵詞

氧化芪三酚，鈀催化，Heck反應(yīng)，脫羧反應(yīng)

氧化芪三酚(又叫氧化白藜蘆醇，英文名：Oxyresveratrol,E-2,3',4,5'-tetra-hydroxystilbene，CAS:29700-22-9)，是多羥基反式苯乙烯類天然產(chǎn)物芪三酚的2'-位羥基化派生物.已有研究表明，氧化芪三酚具有高效的抑制酪氨酸酶活性和皮膚色素沉淀作用，能抵抗皰疹、防御病毒、減輕氧化、守護(hù)神經(jīng)以及發(fā)生腦缺血時(shí)減少細(xì)胞凋亡的作用.加上該化合物具有低毒性和較高的水溶性，因此它有著優(yōu)良的藥物開(kāi)發(fā)潛力，如美白抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌、抗高血脂癥和抗菌等.隨著研究開(kāi)發(fā)的不斷深入,氧化芪三酚有望在保健品、醫(yī)學(xué)以及果蔬保鮮等領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用[1-3].在自然界中，氧化芪三酚主要存在于桑科中的波羅蜜屬、桑屬、橙桑屬、菝葜屬、藜蘆屬及買麻藤屬等珍稀植物中[4,5]，含量非常低，提取困難，從而導(dǎo)致其天然來(lái)源十分有限.因此，用化學(xué)合成的方法來(lái)獲取氧化芪三酚是解決其來(lái)源的有效途徑.目前合成氧化芪三酚的方法鮮有報(bào)道.2004年，Kim,S.Y.等運(yùn)用3,5-二甲氧基芐基溴與三苯基膦反應(yīng)后，再與2,4-二甲氧基苯甲醛發(fā)生Witing反應(yīng)，然后在碘的作用下生成反式烯烴，最后格氏試劑的作用下脫去甲基得目標(biāo)產(chǎn)物[6].2010年鄒永等以3,5-二羥基苯乙酮為原料,經(jīng)甲基化、Willgerodt-Kindler重排以及Perkin反應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯骨架,再經(jīng)脫羧及脫甲基異構(gòu)化得目標(biāo)產(chǎn)物[7].2013年鄭群怡等運(yùn)用3,5-二甲氧基芐溴與亞磷酸三乙酯反應(yīng)后，再與2,4-二甲氧基苯甲醛發(fā)生Witting-Horner反應(yīng)得E-2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯。最后格氏試劑的作用下脫去甲基得目標(biāo)產(chǎn)物[8].但是這幾種方法存在合成路線比較長(zhǎng)、總收率比較低和操作危險(xiǎn)性大等缺點(diǎn).因此,研究一種簡(jiǎn)單和高效制備氧化芪三酚的方法具有非常重要的意義.鈀催化的Heck反應(yīng)[9,10]和脫羧反應(yīng)[11,12]在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用.由于烯烴存在難以合成、純化困難且容易聚合等問(wèn)題[13]，所以原位合成烯烴并運(yùn)用于Heck反應(yīng)的方法也得到了廣泛的研究和應(yīng)用[14].本文從3,5-二甲氧基苯胺出發(fā)，經(jīng)過(guò)碘代反應(yīng)和脫甲基反應(yīng)后得3,5-二羥基碘苯1.從間苯二酚出發(fā)，經(jīng)過(guò)碘化反應(yīng)后得2,4-二羥基碘苯2，然后與丙烯酸在鈀催化劑的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)和脫羧反應(yīng)，得到原位生成的中間體2,4-二羥基苯乙烯3在鈀催化下與3,5-二羥基碘苯1發(fā)生第二次Heck反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物氧化芪三酚.合成路線如圖式1所示.

1結(jié)果與討論

1.1合成討論在目標(biāo)產(chǎn)物路線設(shè)計(jì)時(shí)，我們考慮到，如果三組分（3,5-二羥基碘苯、2,4-二羥基碘苯和丙烯酸）在鈀催化劑存在下采用一鍋煮的方法，可能會(huì)發(fā)生3,5-二羥基碘苯與丙烯酸的反應(yīng)生成3,5-二羥基苯乙烯而得到副產(chǎn)物.因此，我們?cè)O(shè)計(jì)分步反應(yīng)的方法：先用2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在鈀催化劑的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)和脫羧反應(yīng)，原位生成中間體2,4-二羥基苯乙烯后，再加入3,5-二羥基碘苯發(fā)生第二次Heck反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物.首先以醋酸鈀為催化劑，氫氧化鉀為堿，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在120℃下反應(yīng)12h后，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)很慢.通過(guò)改變?nèi)軇w系，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在水中回流反應(yīng)3h反應(yīng)很快完成.降低反應(yīng)溫度到85℃，反應(yīng)也能較好地進(jìn)行；繼續(xù)降低反應(yīng)溫度至60℃，反應(yīng)進(jìn)行得很慢.因此，我們選擇2,4-二羥基碘苯與丙烯酸在85℃下反應(yīng)3h后再往反應(yīng)體系中加入3,5-二羥基碘苯，并繼續(xù)在85℃下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進(jìn)行得很慢.提高反應(yīng)溫度至100℃，效果仍然不理想.當(dāng)往體系中加入N,N-二甲基甲酰胺后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能較好的進(jìn)行.通過(guò)優(yōu)化N,N-二甲基甲酰胺的用量以及反應(yīng)溫度，發(fā)現(xiàn)在4倍水當(dāng)量的N,N-二甲基甲酰胺和140℃下反應(yīng)能較好地進(jìn)行，目標(biāo)產(chǎn)物收率為22.3%.接下來(lái)研究了堿、溶劑、鈀催化劑以及添加劑等對(duì)合成目標(biāo)產(chǎn)物的影響.首先研究了碳酸鉀、三乙胺和哌啶等堿對(duì)反應(yīng)的影響.發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在碳酸鉀和三乙胺的作用下，產(chǎn)率有較大的下降(entry2,3)；而在哌啶的作用下，產(chǎn)率有較大的提高(entry4).以哌啶為堿，研究了N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等其它溶劑對(duì)反應(yīng)的影響.發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在N,N-二甲基乙酰胺中，產(chǎn)率有較大的提高(entry5).緊接著研究了不同鈀催化劑如氯化鈀、三氟乙酸鈀以及四三苯基膦鈀等對(duì)反應(yīng)的影響.發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在氯化鈀和三氟乙酸鈀的催化下產(chǎn)率均有較大的下降(entry7,8)，而在四三苯基膦鈀的催化下產(chǎn)率有較大的提高(entry9).還研究了添加劑對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)氯化鋰的加入能使產(chǎn)率有小幅的提高(entry10)，而碳酸銫的加入使產(chǎn)率有小幅的下降(entry11).研究結(jié)果如表1所示.接下來(lái)，以四三苯基膦鈀為催化劑、哌啶為堿、氯化鋰為添加劑和N,N-二甲基乙酰胺為溶劑，研究了氧氣、催化劑用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響.結(jié)果表明，該反應(yīng)在氮?dú)庀履芨玫剡M(jìn)行，產(chǎn)率有所提高，達(dá)到60.5%(entry2)，但是操作非常繁瑣.在氮?dú)夥諊校瑢⑩Z催化劑的用量降低到3.5%，產(chǎn)率只有少量的降低(entry3).但是在空氣中將鈀催化劑的用量降低到3.5%，產(chǎn)率降低顯著(entry4).縮短反應(yīng)時(shí)間和降低反應(yīng)溫度，產(chǎn)率均出現(xiàn)較大的下降(entry5,6).另外，還考察了該反應(yīng)放大后的效果,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)規(guī)模放大10倍以后，產(chǎn)率還有少量提高(entry7).所以，該反應(yīng)有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn).結(jié)果如表2所示.

1.2目標(biāo)化合物的圖譜解析分析目標(biāo)產(chǎn)物的1HNMR譜圖可以得知，在δ6.06,6.23,6.31,6.33,6.76,7.14,7.34,9.17,9.41,9.60共有10組峰12個(gè)氫，其中δ9.17,9.41,9.60的三組峰共四個(gè)氫歸屬為羥基上的氫；δ6.76和7.14的兩組峰歸屬為烯烴上的兩個(gè)氫，且這兩組峰為典型的AB體系dd峰，經(jīng)過(guò)計(jì)算這兩個(gè)氫之間的耦合常數(shù)為16.4，是典型的碳碳雙鍵反式烯烴上的氫.1HNMR譜中的峰的種類、個(gè)數(shù)和峰形與氧化芪三酚的結(jié)構(gòu)以及文獻(xiàn)[7]報(bào)道相符.分析目標(biāo)產(chǎn)物的13CNMR譜圖可以得知，在δ101.5,102.8,104.7,107.6,116.4,123.5,125.5,127.4,140.8,156.0,158.2,158.6共12種碳，與氧化芪三酚的結(jié)構(gòu)相符.分析目標(biāo)產(chǎn)物ESI質(zhì)譜圖可以得知，該化合物的分子量是244，與氧化芪三酚的分子量相符.由此可以判斷，我們得到的是目標(biāo)產(chǎn)物氧化芪三酚.

1.3合成目標(biāo)產(chǎn)物可能的反應(yīng)機(jī)理我們推測(cè)合成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)機(jī)理如圖1所示.2,4-二羥基碘苯在鈀催化下與丙烯酸發(fā)生第一次Heck反應(yīng)，生成肉桂酸衍生物中間體I1，I1可能在堿的作用下轉(zhuǎn)換為醌式結(jié)構(gòu)的中間體I2，I2發(fā)生脫羧反應(yīng)得到中間體1.I1也有可能在鈀催化劑的作用下直接發(fā)生脫羧反應(yīng)生成中間體1[11,12].3,5-二羥基碘苯在鈀催化劑的作用下生成中間體I3，I3與中間體1發(fā)生第二次Heck反應(yīng)：氧化加成生成中間體I4，然后還原消除得目標(biāo)產(chǎn)物氧化芪三酚，同時(shí)鈀催化劑得以循環(huán).

2結(jié)論

從3,5-二甲氧基苯胺和間苯二酚出發(fā)，分別合成中間體3,5-二羥基碘苯和2,4-二羥基碘苯，然后在鈀催化劑的作用下依次發(fā)生Heck反應(yīng)、脫羧反應(yīng)和Heck反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物氧化芪三酚.該方法具有合成步驟少、產(chǎn)率高和操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，為合成氧化芪三酚提供了一個(gè)新的方法.

3實(shí)驗(yàn)部分

3.1儀器與試劑核磁共振譜采用德國(guó)Brucker400MHzADVANCEDMX500型核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)；ESI質(zhì)譜采用德國(guó)BruckerEsquire600型質(zhì)譜儀測(cè)定;熔點(diǎn)采用X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度未加校正.柱層析采用200~300目層析硅膠粉(青島海洋化工廠)；薄層色譜采用GF254硅膠板(青島海洋化工廠)；四三苯基膦鈀和芐基三苯基高氯酸鏻（BTPPC）自制；其它所用化學(xué)試劑均為市售分析純，使用前未進(jìn)一步純化.

3.2實(shí)驗(yàn)方法

3.2.1中間體的合成1)3,5-二羥基碘苯的合成參考文獻(xiàn)15合成，m.p.94～96℃(文獻(xiàn)值[15]m.p.95～96℃).ESI-MS,m/z:237.1[M+H]+.2)2,4-二羥基碘苯的合成參考文獻(xiàn)16合成，m.p.66～68℃(文獻(xiàn)值[16]m.p.67～70℃).ESI-MS,m/z:237.2[M+H]+.

3.2.2目標(biāo)化合物的合成在配有磁力攪拌器和回流冷凝管的50mL圓底燒瓶中加入0.014g氯化鋰(0.332mmol)、0.192g四三苯基膦鈀(0.166mmol)、0.698g氫氧化鉀(12.48mmol)、0.883g2,4-二羥基碘苯(3.74mmol)、0.300g丙烯酸(4.16mmol)和3mL蒸餾水，在85℃的油浴中加熱攪拌反應(yīng)3h.將反應(yīng)體系冷卻至室溫后，再加入0.005g氯化鋰(0.124mmol)、0.144g四三苯基膦鈀(0.124mmol)、0.882g3,5-二羥基碘苯(3.74mmol)、0.82mL哌啶(8.32mmol)和12mLN,N-二甲基乙酰胺，在140℃油浴中反應(yīng)14h.反應(yīng)完成后將體系冷卻至室溫，過(guò)濾.濾液中加入稀鹽酸使呈酸性(pH=5).倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(20mL*3).合并有機(jī)相，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋除溶劑后的黃色油狀液體。

作者：李志偉 康紹英 陳琳 王宇 李江勝 單位：電力與交通材料保護(hù)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 長(zhǎng)沙理工大學(xué) 化學(xué)與生物工程學(xué)院 湖南省食品質(zhì)量監(jiān)督檢測(cè)研究院