埃索美拉唑鎂的合成工藝范文

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《食品與藥品雜志》2014年第三期

1儀器

熔點儀（BuchuB-545，溫度計未校正）；高效液相色譜儀（Waters600E）；α1-酸性糖蛋白鍵合硅膠柱（大賽璐藥物手性技術公司）。

2方法

2.15-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（4）的合成配電磁攪拌、溫度計、恒壓滴液漏斗和油浴鍋的500mL三頸圓底燒瓶中加入2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（3）（26.8g，0.15mol）、水30mL、氫氧化鈉（6.0g，0.15mol）和甲醇（200mL），攪拌溶解后，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（2）（33.3g，0.15mol），加熱攪拌回流3h。反應完畢，減壓回收溶劑，加入丙酮（25mL）攪拌析晶，冰水浴攪拌1h，過濾，得奧美硫醚粗品（4）。粗品用乙酸乙酯（200mL）加熱回流，趁熱過濾，濾液降溫析晶，過濾，得類白色固體（46.5g，收率94.3%），mp118.5~119.5℃（文獻[4]：118~119℃）

2.2埃索美拉唑鉀鹽（5）的制備于250mL四口瓶中加入甲苯（185mL），化合物(4)（39.0g，0.12mol），D-(-)-酒石酸二乙酯（4.3mL，0.025mol），攪拌下加熱至50℃，在此溫度下反應20min；加入異丙醇鈦（3.6mL，0.12mol），保溫反應45min；冷卻反應液至30℃，加入二異丙基乙基胺（3.1mL，0.018mol），滴加過氧化氫異丙苯[20.0g，含量87%（GC法），0.12mol]，控制滴加速度以保持反應溫度在28~32℃；滴畢繼續反應2h。加入甲醇鉀（12.3g，0.18mol）溶液（溶解于110mL甲醇中），攪拌析晶；過濾，濾餅35℃真空干燥，得埃索美拉唑鉀（5）（41.5g，收率91.4%），HPLC檢測純度97.52%，HPLC手性柱法檢測對映體純度ee值98.78%（文獻[3]：收率74%）。

2.3埃索美拉唑鎂粗品（6）的制備埃索美拉唑鉀鹽粗品33g，溶于60mL水，緩慢滴加33mL（3.16mol/L）硫酸鎂水溶液，滴畢，繼續攪拌反應1h，過濾，濾餅用40mL水洗滌，40℃真空干燥得埃索美拉唑鎂粗品（6）（30.3g，收率91.8%），HPLC檢測純度99.13%，HPLC手性柱法檢測對映體純度ee值100%（文獻[8]：收率83.3%）。

2.4埃索美拉唑鎂（1）的精制埃索美拉唑鎂粗品（6）（30g，0.04mol）溶于甲醇（90mL），攪拌溶解，過濾，濾除少許不溶物，濾液加乙酸乙酯（300mL）攪拌析晶。過濾，濾餅用乙酸乙酯（100mL）洗滌，35℃干燥。得埃索美拉唑鎂25.7g（收率85.7%），HPLC法檢測純度99.88%，HPLC手性柱法檢測對映體純度ee值100%。

3結果與討論

制備奧美硫醚時，采用不對稱氧化法，產品收率高，手性純度好，避免了采用拆分法中拆分試劑價格昂貴、物料損失大等缺點，氧化反應條件溫和，方便可控。以水為溶劑制備埃索美拉唑鎂，綠色環保，產品收率高。通過精制，濾除了產品中殘存的無機鎂鹽，解決了產品鎂離子含量超標和溶解度不合格等問題，產品純度為99.88%，手性純度ee值達到100%，總收率67.8%，各項檢測指標達到藥品注冊要求。本工藝條件溫和，操作簡便，生產成本低，綠色環保，適用于工業化生產。

作者：孫利民姜鷹燕李東岳周黎明鄭德強單位：山東省藥學科學院