植物多糖降血糖作用及機制研究范文

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摘要：糖尿病是高血糖臨床表現之一，長期糖尿病易引發各種并發癥。目前，還尚未發現徹底根治糖尿病的方法，主要采用西藥治療，但是西藥具有較嚴重的副作用，因此能有效降血糖、低毒、副作用小的天然物質倍受關注。研究發現廣布于自然界的植物多糖具有良好的降血糖功效，是一類天然的生物活性物質，具有低毒、副作用小的特點，已成為醫藥界及保健食品領域的研究熱點。本文主要概括了近幾年國內外降血糖植物多糖的種類及其降血糖的機制。

關鍵詞：植物多糖；糖尿病；降血糖；作用機制

當機體內的胰島素分泌相對或絕對不足時，會導致血糖超出正常范圍，引發高血糖。糖尿病是高血糖臨床表現之一，它是以慢性高血糖為主要特征的一組內分泌代謝性疾病[1]，長期的糖尿病易導致眼、腎、心血管等各種并發癥[2]。糖尿病有Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病三種主要類型[1]，其中Ⅱ型糖尿病占糖尿病的90％[3]，主要是以高血糖引起的胰島素抵抗（IR）和相對胰島素缺乏為特征的疾病。目前糖尿病尚未發現完全根治的方法，患者需要長期結合西藥治療、控制飲食并適當運動，但是傳統西藥治療對機體均有一定的毒副作用[4]。因此找出并利用具有降血糖的天然活性物質已成預防和治療糖尿病的熱門。多糖廣泛存在于自然界，是由超過10個糖苷鍵連接單糖而成的天然高分子多聚物，參與生物體各項生命活動，是保證生物體生命活動正常運轉的物質之一。植物多糖來源于廣泛，具有低毒、副作用小的特點。我國植物資源豐富，為植物多糖的研究利用提供有利的條件，現已有大量的研究表明植物多糖具有抗腫瘤、降血糖、抗氧化、免疫調節等多種重要生物活性[5]，其中植物多糖降血糖作用的研究已取得巨大的進展，本文主要概括總結近幾年國內外近四十余種降血糖植物多糖的種類及其降糖機制。

1.植物多糖降血糖的種類

目前，具有降血糖生物活性的植物多糖已被廣泛發現，按所屬門類可分為：被子植物門、裸子植物門、紅藻門、藍藻門及綠藻門等；其中包括百合科黃精屬、菊科蒼木屬、五加科有參屬等不同科屬類的植物。

2.植物多糖降血糖機制

正常情況下，機體的血糖由胰島α細胞分泌的胰高血糖素與胰島β細胞分泌的胰島素保持平衡。當胰島素分泌相對或絕對不足時，血糖超出正常范圍，破壞血糖平衡，就可能引起糖尿病。胰島素分泌不足和胰島素抵抗（IR）是引起糖尿病的兩大主要原因，胰島素抵抗是指胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降。研究表明：各種科屬類植物多糖的降血糖機制具有多方面性，不同種屬之間無顯著差別，其機制包含抑制胰島β細胞凋亡；抗氧化、抗炎保護胰島素β細胞結構和功能等促進胰島素的分泌；改善胰島素與靶細胞特異性結合，增強對胰島素敏感性改善胰島抵抗；調節關鍵酶活性促進糖吸收利用和代謝以及信號通路等途徑調節血糖含量。

2.1促進胰島素分泌

胰島素是體內唯一能降低血糖的激素，胰島β細胞是體內分泌胰島素的細胞，當胰島β細胞結構和功能受損時，會導致胰島素分泌相對不足，引起糖尿病。研究報道表明植物多糖可通過抑制胰島β細胞凋亡、保護和修護胰島β細胞促進胰島素分泌[49]。

2.1.1抑制胰島β細胞凋亡細胞凋亡是細胞自主有序的死亡，由基因嚴格控制，其中Bcl-2（B淋巴細胞瘤-2基因）、caspase-3在細胞凋亡中占重要作用[50]。Bcl-2是抑制細胞凋亡的蛋白，caspase-3是促細胞凋亡蛋白。研究表明植物多糖可通過上調Bcl-2和抑制caspase-3的表達，抑制胰島β細胞的凋亡，刺激胰島素分泌，調節血糖。桑葉多糖[51-52]能上調STZ糖尿病大鼠的抗凋亡性Bcl-2蛋白和mRNA的表達，抑制促凋亡蛋白caspase-3活化，刺激胰島細胞分泌胰島素，增加胰島素含量，降低血糖。黃精多糖[6]能降低STZ糖尿病大鼠的空腹血糖和糖化血清蛋白，下調caspase-3表達，增加血清胰島素含量，改善胰島細胞形態，血糖得到降低。

2.1.2保護并修護胰島β細胞除了胰島β細胞的凋亡會引起胰島素的分泌不足之外，胰島β細胞的結構和功能受損同樣也會引起胰島素分泌的不足。研究表明植物多糖可通過抗氧化、抗炎等途徑保護和修護胰島β細胞。

2.1.2.1抗氧化超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等自由基抗氧化劑酶在胰島β細胞內表達相對較低，造成胰島素對活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等自由基很敏感[53]。一旦ROS、RNS等自由基物質過量，存在于細胞環境中的多余自由基物質可破壞細胞大分子（如：DNA、蛋白質和脂質等）引起氧化應激，導致胰島β細胞結構及功能受損，引起胰島素分泌不足。SOD活性、CAT和GSH-Px等指標可反映氧自由基的清除能力，進而反應胰島β細胞的受損程度。苦瓜多糖[54]通過改善STZ誘導的大鼠的體重，高血糖，高脂血癥，上調抗氧化酶（GSH，SOD和CAT）、下調MDA，恢復總抗氧化能力，減輕氧化應激導致的腎臟損傷，改善血糖水平。仙人掌多糖[55]能增強SOD，GPx和CAT的活性，并降低STZ誘導的糖尿病大鼠血清，肝臟，腎臟和胰腺中的丙二醛水平；保護并修護胰島β細胞，具有抗氧化和降血糖的作用。黑果枸杞果實多糖[56]能顯著降低糖尿病小鼠的血糖含量，增強糖尿病小鼠血清和肝臟SOD活性，降低其血清和肝臟MDA含量，通過促進機體對SOD等抗氧化劑的生物合成，增強機體抗氧化能力及清除氧化產物的能力，減輕或阻止自由基對胰島β細胞的損傷、促進胰島β細胞的修復與再生，并能促進葡萄糖轉變為肝糖原。具有降血糖的作用，且抗氧化能力的效果優于鹽酸二甲雙胍。

2.1.2.2抗炎炎癥細胞因子如IL-1、TNF-α、IL-6和IL-8等表達會引發炎癥發生，是胰島β細胞功能受損的原因之一[53]。研究表明植物多糖可降低炎癥因子的表達，保護胰島β細胞，控制血糖含量。當歸多糖[30]可以降低IL-6和TNF-α的表達，表現出抗炎作用，保護胰島β細胞，降低血糖。太子參多糖[57]可通過降低TNF-α，提高IL-10（阻斷促炎細胞因子的活性）的水平，保護胰島β細胞，減輕IR，降低血糖。

2.2改善胰島素與靶細胞特異性結合，增強胰島素敏感性

脂肪、骨骼肌和肝臟細胞都是胰島素作用的靶細胞，胰島素通過與靶細胞表面的胰島素受體（InsR）特異性地結合而發揮作用。InsR的數量以及與靶細胞特異性結合的親和力都能反映出一定的降血糖作用。仙人掌果多糖[58]可通過增加STZ誘導的糖尿病大鼠胰島β細胞數量，刺激胰島素的分泌，降低血糖，并能降低血清中TC和TG含量，調節血脂代謝。丹皮多糖[59]能提高肝細胞低親和力InsR最大結合容量，使胰島素敏感性指數（ISI）增加，提高InsR數目、改善受體環節的胰島素抵抗，顯著降低STZ誘導的糖尿病大鼠空腹血糖，改善糖耐量異常及血脂異常。

2.3調節關鍵酶活性

糖類吸收、利用和代謝以及胰島素與受體結合都需要一定的關鍵酶才能發揮作用。機體內有的關鍵酶可促進糖物質的消化吸收利用及代謝，有的會妨礙胰島素與受體結合。目前，植物多糖可通過調節葡萄糖吸收、利用、代謝關鍵酶活性以及蛋白酪氨酸磷酸酶1B的表達，調節血糖含量，改善糖代謝紊亂和減輕IR[49]。

2.3.1抑制α-淀粉酶和α-葡糖苷酶活性α-淀粉酶和α-葡糖苷酶是機體中碳水化合物消化和吸收的兩個最關鍵的酶。α-淀粉酶可分解長鏈碳水化合物，α-葡糖苷酶可水解葡萄糖苷鍵，釋放出葡萄糖，它們是直接參與淀粉及糖原代謝途徑必不可少的酶。因此，抑制α-淀粉酶和β-葡萄糖苷酶的活性可以抑制碳水化合物的水解釋放葡萄糖、減緩小腸對葡萄糖的吸收[53]。山茶花多糖[24]和馬尾藻多糖[48]都可以通過抑制α-淀粉酶和β-葡萄糖苷酶活性，緩解IR，降低血糖含量。打瓜干皮多糖[20]對淀粉和蔗糖負荷小鼠均有降血糖作用，且對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用。Chenchun等證實[60]辣木葉多糖具有抑制α-淀粉酶和β-葡萄糖苷酶活性的作用，具有治療糖尿病的潛力。

2.3.2提高糖代謝關鍵活性，促進肝糖原合成，抑制糖異生肝臟是葡萄糖代謝的主要器官之一[61]，當血糖不平衡時，可通過肝糖原的合成和分解維持機體血糖平衡。葡萄糖激酶（GlucoKinase,GK）是糖代謝中的關鍵酶，催化葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖，促進肝糖原的合成。G6Pase是肝臟糖異生的關鍵酶，催化糖異生的最后一步反應是6-磷酸葡萄糖轉化為葡萄糖。GLUT2是肝臟最主要的葡萄糖轉運體，運送葡萄糖進出肝臟，與GK協調作用促使胰島素分泌，參與機體血糖調節[62]。白簕中性均一多糖[63]通過提高GLUT2和GK表達，降低G6Pase表達，促進葡萄糖在肝臟中的轉化，抑制糖異生，降低STZ誘導的I型糖尿病小鼠的血糖。薏苡仁多糖[64]能通過增加肝GK，促進肝糖原合成，調節糖尿病大鼠的糖代謝異常，降低血糖。

2.3.3下調蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）的表達蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B）與蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinases，PTK）共同維持著酪氨酸蛋白磷酸化的平衡。胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基會被PTP-1B去磷酸化，導致胰島素信號轉導進行負調節；組織細胞中PTP-1B過多的表達會降低PTK的活性，使胰島素受體無法與胰島素結合，引起胰島素抵抗，導致血糖升高[65]。桑葉多糖[66]能改善STZ誘導的糖尿病大鼠的口服葡萄糖耐量，恢復糖原合成GS活性。胰島素信號通路中胰島素受體底物2（IRS2）、PI3K、PKA表達得到上調，降低PTP1B表達，激活PI3K-AKT途徑，有效調節糖代謝。

2.4調節信號通路

2.4.1PI3K/Akt信號通路葡萄糖通過協助擴散方式透過細胞膜脂質雙層結構進入細胞，但其擴散方式需要細胞膜上的GLUT載體蛋白轉運才能完成。當PI3K/Akt信號通路被激活后，GLUT4從細胞內轉移到細胞膜，可增加葡萄糖的攝取[67]。PI3K（PhosphatidylInositol3-Kinase，磷脂酰肌醇3-激酶）由調節亞基p85和催化亞基p110所組成的異二聚體。Akt又稱蛋白激酶B（ProteinKinaseB，PKB），是PI3K信號通路下游的重要靶蛋白。Akt有3個亞型，其中Akt2主要參與胰島素效應組織中葡萄糖的穩態調節，在胰島素敏感的組織如脂肪、骨骼肌和肝臟都有較高的表達[68]。因此，激活PI3K/Akt信號通路可調節血糖水平。茶多糖[69]可以降低T2DM小鼠的TC和LDL-c，使TG和HDL-c恢復正常水平；改善肝臟和腎臟組織中SOD、GPX活性，保護細胞；PI3K、p-Akt、GLUT4的表達也得到上調，激活PI3K/Akt信號通路，發揮降血糖的作用。鐵皮石斛多糖[25]通過調節肝臟和肌肉中的糖原合成酶（GSK-3β、GS）和GLUT4促進糖原合成；增強肝臟中的葡萄糖代謝酶活性（PK、HK、PEPCK）；改善糖代謝障礙，上調PI3K/Akt信號通路，降低STZ誘導的糖尿病小鼠的血糖水平。

2.4.2MAPK信號通路MAPK（Mitogen-activatedProteinKinase，絲裂原活化蛋白激酶）是信號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者，參與細胞增殖、分化、存活和凋亡等活動。它分為4個亞族：ERK、p38、JNK和ERK5。其中JNK和p38MAPK信號通路在炎癥和細胞凋亡的應激反應中起關鍵作用，植物多糖可調節此信號通路抑制胰島細胞凋亡，提高胰島素水平[70]。桑葚多糖[71]通過下調p-JNK，p-p38和cleaved-caspase-3的表達，抑制胰島細胞的凋亡，降低STZ誘導的糖尿病小鼠的空腹血糖和HbA1c水平，并提高胰島素水平。

2.4.3cAMP-PKA信號通路cAMP（cyclicAdenosineMonophosphate，環磷酸腺苷）是一種環狀核苷酸，具有調節細胞代謝的作用，但是需要依賴PKA（ProteinKinaseA,，蛋白激酶）下游靶蛋白磷酸化發揮作用。cAMP-PKA信號通路的激活可以刺激胰島β細胞分泌胰島素[72]。研究證實綠茶多糖[73]在體外可上調GLP-1R、PKA、PDX-1、INS-1、INS-2、GLUT2和GCK的轉錄，并通過在RIN-5F細胞中加入SQ22536（AC抑制劑）和H-89（PKA抑制劑）檢測胰島素的分泌，證實綠茶葉多糖是通過cAMP-PKA通路刺激胰島素的分泌，從而降低血糖。

2.5其他降血糖作用機制

2.5.1拮抗胰高血糖素胰高血糖素和胰島素是保持機體內血糖平衡的兩大激素，刺激胰島素的分泌可有效控制血糖，拮抗胰高血糖素的產生也是控制機體血糖的手段之一。蘆薈多糖[74]可能是通過降低胰高血糖素水平、促進糖原的合成及抑制糖異生的途徑降低四氧嘧啶糖尿病大鼠及小鼠的血糖，并非是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素的釋放而起到降血糖的作用。同時它還可促進糖尿病小鼠損傷的胰島組織結構的修復，抑制胰島細胞空泡變性及纖維化。

2.5.2胰十二指腸同源框因子胰十二指腸同源框因子（PDX-1）是同源盒家族中的一員，其主要功能為指導胰腺的發育和分化，促進胰島β細胞增殖，抑制胰島β細胞凋亡，調節胰島素基因及幾個重要的胰島β細胞特異性基因的轉錄，對于胰島β細胞功能的穩定性及糖尿病的發生、進展有十分重要的意義[75]。桑葉多糖[52]可以改善STZ糖尿病大鼠的HFD和胰島素的分泌，增加胰島素含量，其可能機制市恢復糖尿病大鼠胰島細胞中PDX-1蛋白的核定位和增加PDX-1的mRNA和蛋白的表達。

3.結語

糖尿病是威脅全球人類健康的疾病之一，長期的糖尿病可導致各種并發癥。然而，至今尚未發現能徹底根治糖尿病的方法，目前主要采用西藥治療，但各種合成抗糖尿病西藥如噻唑烷二酮類、美格列奈類、雙胍類等具有較嚴重的副作用。因此，低毒、副作用小的植物多糖被廣泛研究。研究發現具有降血糖作用的植物多糖種類多樣包含不同科屬類植物，其降血糖機制也具有多方面性，不同種屬之間無顯著差別；它可通過抑制胰島細胞凋亡、保護修護胰島細胞、調節糖代謝關鍵酶活性促進葡萄糖的吸收利用，促進肝糖元的合成，減少糖異生以及調節信號通路等途徑達到降糖目的。但是，目前植物多糖在糖尿病方面的研究主要集中在降血糖作用及機制，對糖尿病引發的各種并發癥研究較缺乏，進一步了解植物多糖對并發癥的作用及機制可能會減少糖尿病帶來的傷害，這對糖尿病及其降血糖藥物的研究都具有很大的價值意義。

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作者：肖瑞希；陳華國；周欣 單位：貴州師范大學貴州省山地環境信息系統與生態環境保護重點實驗室，貴州省藥物質量控制及評價技術工程實驗室