微乳在經皮給藥系統中的作用范文

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《貴陽中醫學院學報》2016年第5期

摘要:

微乳是一種新型的藥物載體，具有熱力學穩定性，能夠提高藥物溶解度和生物利用度等優點，具有優良的透皮特性，是目前透皮制劑研究的熱點。本文主要從微乳的形成機理、促滲機制、組成成分的選擇、制備方法及研究應用幾個方面進行了綜述。

關鍵詞:

微乳;促滲;透皮吸收

現階段對于經皮給藥制劑研究存在最大挑戰是藥物有效成分或活性成分較難穿過皮膚角質層進入真皮，其次是藥物溶解度和生物膜透過性差等。這些挑戰限制了很多藥物的研究開發，這無疑向藥物制劑新劑型與新技術提出了挑戰。目前，經皮給藥研究手段主要有藥物經離子導入、電致孔、超聲波等，還有將藥物研制成微乳制劑、脂質體等新劑型給藥者。微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當比例自發形成的一種透明或半透明的、低黏度、各相同性且熱力學穩定的溶液體系。從結構上可分為油/水(O/W)型、水/油(W/O)型及雙連續型［1］。作為新型透皮給藥載體具有以下特點:(1)增加難溶性藥物的溶解性、穩定性及透皮量［2］;(2)可避免某些藥物胃腸道和肝臟首過效應，長效緩釋微乳還可以克服多次給藥帶來的血藥濃度的峰谷現象等優勢［3］;(3)經皮給藥可使局部藥物濃度增加，起到靶向給藥的目的。

1微乳的形成機理

關于微乳形成機理的理論有多種，主要可歸納以下3種［4］。第1種是混合膜理論，以Schulman和Prince為代表，認為界面張力在微乳形成過程中起著重要作用，微乳中油水兩相分布在表面活性劑和非表面活性劑構成的界面膜的兩側，形成油膜、水膜，故稱作雙層膜。微乳為熱力學穩定體系，當暫時界面張力γ＜0時，微乳自發形成;γ逐漸上升至γ=0時，微乳形成。該理論微乳形成過程中存在負的界面張力難以預測的局限性。第2種是增溶理論，以Shinoda等為代表，認為存在高濃度的表面活性劑時，大量的膠束對油相或水相產生增溶作用。油相和水相進入膠束內部，膠束發生“腫脹”，認為膠束是特殊條件下溶脹的膠束。膠束是熱力學穩定體系，故微乳也是熱力學穩定體系。增溶理論不能解釋為何只要表面活性劑的濃度大于臨界膠團濃度就可產生增溶作用。第3種是熱力學理論，用熱力學的方法算出形成微乳的自由能及其相轉變的條件來研究微乳的形成。熱力學理論是不能真正意義上的指導微乳的形成。

2微乳的促滲機制

微乳由多相組成，所以其透皮機制可能與多方面有關，即與各組成成分密切相關。已有報道［5］微乳通過以下幾種機制促進藥物的透皮吸收:增溶及提高滲透濃度梯度;增加角質層脂質雙層流動性;破壞角質層水性通道，微乳完整結構經毛囊透皮吸收;藥物從微乳中析出后透皮吸收。

3微乳組成成分的選擇

選擇微乳作為經皮給藥載體，一般會用到大量的油相和表面活性劑，由于用量過大會帶來一定的毒性和對皮膚有一定的刺激性，從而限制了微乳在經皮給藥系統中的應用。對微乳處方進行篩選應從以下幾方面進行:(1)應首選無毒、無刺激性、無不良藥理反應、良好的生物相容性等特點的組分。(2)微乳的處方組成直接關系到微乳的透皮能力大小。現階段對透皮能力差異的考察主要以藥物體外透皮過程中的透皮量作為評價指標，一般選擇透皮能力強的處方組成。Kweon等［6］研究表面活性劑/助表面活性劑的比值(Km)按不同Km值制備酮洛芬微乳，結果發現，Km為1﹕2時制備的微乳透皮性最高。(3)可根據偽三元相圖微乳形成面積的大小對處方進行篩選。以下是對微乳處方組成的簡要說明。

3.1油相

在微乳制備中油相要求有安全、穩定，可與多成分在不同溫度下形成乳劑，選用較少的用量溶解處方量的藥物，油相影響溶解度，決定微乳。常用的油相有植物油類(如大豆油、橄欖油等)、甘油三酯類、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、脂肪酸類［7］。醇類在微乳中不太常作為油相使用，而可以作為油相的醇類有辛醇和癸醇［8－11］。

3.2表面活性劑

表面活性劑在微乳中的比例占到了20%～30%［12］，主要是降低界面張力形成界面膜，促使微乳形成。分為非離子、兩性離子、陽離子或陰離子表面活性劑，非離子型表面活性劑能與大多數藥物配伍，應用最廣。常用的非離子型表面活性劑有聚氧乙烯類、聚乙二醇甘油脂、吐溫類、司盤類及天然的卵磷脂等［13，14］。

3.3助表面活性劑

在微乳形成機理的研究中，助表面活性劑的作用主要是插入界面膜的乳化劑分子間，從而降低界面膜的剛性，輔助乳化劑降低油水界面張力，形成暫時的負界面張力，增加界面膜的流動性。一般常用的助表面活性劑是中等鏈長或短鏈的醇類，如:乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、正丁醇等［15，16］。研究發現，在接觸時間足夠短的情況下，使用乙醇作為透皮給藥的助表面活性劑是相對安全的［17］。

4微乳的制備與系統評價

4.1微乳制備

現階段微乳制備通常有三種制備方法，即鹽度掃描法、相變溫度法和HLB(hydrophilelipophileblance)值法。在藥劑學中應用較多的是單向微乳即O/W型或W/O型微乳，從而鹽度掃描法和相變溫度法的應用受到了限制，制備微乳首選HLB值法。在制備微乳時，首先根據制備微乳的類型及油相的性質選擇合適的乳化劑和助乳化劑。表面活性劑的HLB值是微乳制備的重要參考標準，一般以HLB值在3～6易形成W/O型微乳，在8～18易形成O/W型微乳。其次是選擇合適的助表面活性劑，其作用是通過與乳化劑形成復合界面膜，降低表面張力，調節表面活性劑的HLB值［18］。

4.2微乳的系統評價

目前對于微乳透皮給藥制劑的評價包括制劑外觀、濁度、相圖、粒徑分布、Zeta電位、體外釋放及透皮速率、體內藥動學及生物等效性等。一些新的方法也在微乳的性質測定中有很重要的應用［19］。王霄［20］對雷公藤多苷微乳質量進行評價:利用動態光散射粒徑測定儀測定微乳的平均粒徑為(22.5±1.2)nm;通過透射電鏡對微乳的顯微結構進行鏡檢可看到:微乳顆粒均勻且圓潤;平板旋轉流變儀考察微乳黏度為(220±0.19)mPas，具有良好的流動性;采用TK－20B型透皮擴散試驗儀體外透皮24h累積透皮量(35±0.93)mg.mL－1，明顯高于空白組。現階段對于微乳質量的研究不應局限于粒徑、外觀成型、體外釋放等方面，藥物最終要進入體內產生療效，在考察微乳透皮質量評價還應結合藥效學綜合評價。

5藥物研究

應用實例微乳作為一種新型給藥載體在很多方面有其優勢，越來越多的研究者也開始對中藥有效組分的微乳透皮制劑、口服制劑、注射劑進行了研究，且都顯示出了微乳獨特的優勢。現階段微乳經皮給藥的研究應用比較廣泛，技術也相對較成熟，一些微乳給藥制劑研究應用實例見表1。由表1可知微乳可減少口服給藥對胃腸道的刺激，避免肝臟的首過作用和胃腸道的降解，可增加其靶向性，對一些難溶性、穩定性差、親脂性化合物以及一些中藥提取物均具有良好的溶解能力，透皮速率較其他制劑高，并且還能使藥物大劑量長時間釋放、對于一些毒性中藥的應用起到增效減毒的作用。

6展望

現階段藥物的開發研究大多都處于一個滯留階段，特別是傳統中藥，因多數活性成分極性較小，難溶于水，生物膜透過性差，易氧化分解而不穩定，靶向性差，導致療效差、副作用明顯。微乳作為一種新的透皮給藥載體為這類藥物研究應用提供了可能，將藥物制成微乳制劑經皮給藥，可較理想地透過角質層，起到全身或局部的治療作用，克服了肝的首過效應和胃腸的消除與分解;同時對于一些有藥用價值的毒性中藥，其有效治療劑量與中毒量非常接近，將其制成微乳經皮給藥可以起到增效減毒的作用。但微乳經皮給藥制劑也有其局限性:微乳屬于液體制劑，黏度小，無法定量給藥。研究者為了克服這些問題，多將其制成微乳凝膠，但對于以微乳凝膠透皮的可行性還需進一步考察。

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作者:唐紅艷 陳曉蘭 吳玉梅 魏文珍 戴雅潔 單位:貴陽中醫學院藥學院