應用型計算機輔助藥物設計教學變革范文

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摘要：作為一門綜合性交叉學科，計算機輔助藥物設計(CADD，ComputerAidedDrugDesign)對于拓寬藥學本科生的學術視野，提高學生對知識的綜合應用能力具有重要作用。大數據和“互聯網+”的迅速發展，使CADD課程面臨新的機遇和挑戰。針對CADD課程特點，在教學中強化應用型、信息化特色CADD課程建設，讓藥學專業本科生能夠快速入門并學以致用，促進創新型、研究型藥學人才的培養。

關鍵詞：計算機輔助藥物設計;應用型;信息化;教學改革

基因組、蛋白組學的高速發展促使大數據和精準醫學時代的到來，微觀世界(分子/原子水平上)的藥物研究是藥學領域不可或缺的研究內容。作為一門廣泛涉及理工醫的交叉學科，計算機輔助藥物設計(ComputerAidedDrugDesign，CADD)能從微觀世界、分子水平揭示藥物作用機理［1］，并據此進行創新藥物研究，成為推動醫藥領域向縱深發展的重要力量。針對CADD課程知識交叉、理論抽象、發展迅速、入門困難等特點，筆者著眼于CADD高速發展的現狀，保持與時俱進的教學思路，結合多年的教學實踐，探討大數據時代CADD教學如何改進課程教學，快速實現教學目標，充分提高藥學生的創新能力，以適應社會對創新型、研究型藥學人才的需求。近年來的教學實踐證明，筆者采取的教學方法確實能讓學生快速掌握CADD各種方法，達到學以致用的目的。

1CADD課程特點及現狀

CADD是隨著計算機技術的發展而誕生的廣泛交叉理學、醫學、數學的應用性學科，其內容繁雜，理論抽象。在后基因組時代的今天，誕生了海量的數據信息，極大地充實了CADD的數據來源。計算機技術的發展使新技術、新方法(如深度學習等人工智能方法)不斷涌現［2］，網絡存儲及專業數據庫建設也有了空前的發展。而藥學生的數理知識薄弱，知識面狹窄，導致學生在學習時入門困難。合理運用這些信息和先進技術，將醫藥學的研究推進至分子/原子水平，符合新時期精準醫療的大趨勢，必將加速藥物的研發過程。因此，如何讓學科背景相對簡單的藥學生在最短的時間內掌握CADD的基本思路和主流方法，充分發揮CADD在藥學研究各個領域的應用，成為醫藥院校CADD教學的首要目標。在近年的教學過程中，筆者嘗試以下教學改革策略，提高CADD的應用和信息化程度，達到學以致用的目的。

2CADD教學改革策略

2.1整合網絡和相關數據庫資源，實現CADD基礎知識的信息化，解決學生知識面狹窄的問題大數據時代的海量信息使藥物研究的可用信息呈爆炸式增長，掌握獲取信息的方法和途徑對于藥物研究至關重要［3-4］。本科生幾乎每人都有個人電腦和移動終端，專業公眾號推廣的科普文章加速了知識和信息的交流傳播，教師可引導學生充分利用網絡資源，獲取藥物研究的有價值信息，提高學生自主獲取知識的能力。化學信息方面［3］，了解化學信息的組織、管理、檢索和使用。與藥物研究相關的主要有分子結構的描述方法(圖形、分子式，指紋圖譜等)、分子結構的存儲格式(sdf，mol，mol2，cdx，smiles等)、分子性質的計算方法(分子量、脂水分布系數)及軟件等相關知識，這些信息最主要的組織和管理方式就是數據庫。例如，Chembl數據庫收錄了針對一萬多個靶點的兩百多萬個化合物，包含135萬條生物活性信息。Pubchem數據庫收錄了約五千萬條化合物結構等信息。引導學生學會使用化學專業軟件Chemoffice，提高學生綜合運用化學信息的能力［5］。生物信息學是隨著基因組科學的發展誕生的新興學科，在教學過程中筆者著重普及與藥物研究相關的內容。比如蛋白質晶體結構數據庫(PDB)是基于結構的藥物設計的基礎，教師須教會學生學會檢索數據庫，有效提取Pdb數據庫中的信息(蛋白質的序列信息、蛋白質的結構信息、小分子與受體之間的相互作用信息等)，并結合分子對接所需，學會使用Pymol、VMD等分子顯示軟件，引導學生自行學習使用這些軟件多角度觀察蛋白質結構，更直觀地感受蛋白質的三維結構及活性位點［6］。另外許多研究小組給出了側重點不同的各種靶點數據庫(如潛在藥物靶標數據庫PDTD，可治療靶點數據庫TTD等)。如果沒有蛋白質的晶體結構，需要同源模建，著名的網站NCBI提供各種序列比對的blast方法。隨著系統生物學的發展，了解藥物在體內的代謝過程，KEGG數據庫在中草藥的協同作用研究和多靶點藥物設計及老藥新用等領域都具有重要作用。通過上述信息化資源的系統整理，課堂上介紹這些跟藥學研究密切相關數據庫的檢索與使用，學生可利用課后時間進一步了解、使用這些信息化資源。一方面培養學生利用專業網絡資源的能力，擴大學生的視野，激發學生的學習興趣;另一方面也為CADD方法學的教學奠定數據信息的基礎。

2.2分專題講解CADD各種方法的原理和使用，解決學生入門困難的問題CADD是一門工具性課程，內容繁雜，方法眾多，而綜合使用多種CADD方法才能真正輔助藥物的研發。針對學生入門困難的問題，筆者采用科普CADD相關數理基礎，再分專題講解CADD的方法。相關數理知識(如QSAR研究中的回歸分析、主成分分析、偏最小二乘法、支持向量機等和分子對接、藥效團中的遺傳算法等)是藥學生的薄弱環節。對于這些計算機領域的概念，不需要學生深入理解各種方法，但需要了解相關基本概念，它們一般都嵌合于各種軟件或網絡服務器中，學生簡單了解基本概念便可學會使用。要讓學生明白化學、藥學與這些算法之間的聯系，如遺傳算法與分子構象搜索如何結合起來，虛擬篩選與活性數值預測如何與數學模型中的分類和回歸結合起來。這部分內容抽象難懂，筆者將課堂介紹與課后自學相結合，推薦學生充分利用專業學術論壇和科學網博客［7］，了解基本概念，理解分子或藥物與這些算法之間的聯系，實現算法初步了解，避免CADD方法介紹貫穿于傳統藥物設計方法的整個教學過程，導致學生興趣缺失。為了實現CADD課程的應用性，培養學生學以致用的能力，根據主流的CADD方法，筆者搭建了多個藥物設計平臺:①基于化學信息學的虛擬篩選平臺，包括基于機器學習(如SVM)的大規模虛擬篩選和基于分子對接和Clustering聚類分析的進一步篩選，可從基于配體和受體兩個角度輔助藥物的虛擬篩選研究;②活性化合物分子/原子水平上機理研究的平臺，整合了分子對接和分子動力學研究的protein-ligand，protein-protein體系，能從微觀角度揭示活性、耐藥性等宏觀藥學現象，并據此輔助藥物分子設計;③基于網絡藥理學的天然產物作用機制研究方法，可輔助天然產物的后期“濕”實驗的開展及機理研究(需整合分子對接、數據庫及Cytoscape軟件)。根據上述平臺開設不同的學生實驗，可讓學生更好地理解原理，掌握方法，達到學以致用的目的。針對每一種CADD的方法和實驗平臺，筆者還分別建立不同的學習小組，利用多種交流方法(QQ群，Web會議等)，加強師生交流，加強學生之間的交流。這種新型的學習方法，一方面有利于學生在討論中自行解決問題，另一方面有助于培養學生的團隊協作精神。通過理論講解、實驗練習、文獻講解CADD方法的應用、小組討論等多個步驟，使學生充分理解每一種方法的原理和使用，引導學生多角度思考問題，發展以解決問題為導向的教學模式［8］，培養學生主動思考和學以致用的科學精神。

2.3利用免費軟件，培養學生獨立解決問題的能力雖然商業軟件包功能豐富，操作方便，但因為費用昂貴、對硬件要求高等因素，不適用于大規模的實驗教學。藥物設計領域有很多免費的學術軟件可利用。如分子對接軟件Autodock、同源模建軟件Modeller、支持向量機軟件Libsvm、網絡藥理學軟件Cytoscape等。這些軟件從注冊、下載、安裝到使用，都可以在個人電腦上完成。鼓勵學生充分利用免費軟件，引導學生了解并使用這些軟件，學生可以利用課余時間完成自己的工作。另外，這些軟件都有詳細的操作說明，便于培養學生的學習和獨立解決問題的能力。鑒于藥物設計軟件新手學習困難的現狀，教師可設置相關實驗教學內容，引導學生掌握基本流程，然后布置課外作業，讓學生在探索中完成作業。學生經歷了軟件從安裝到使用到解決問題的全程訓練后，獨立思考和解決問題的能力就會得到較好的訓練。

2.4設置案例教學，引導學生精讀文獻，深入理解CADD各種方法經過上述教學環節后，學生初步掌握了相關方法的原理和技術。為使學生能更深入地理解這些方法在新藥研究中如何使用，達到學以致用的教學目標，筆者引入案例教學法。案例教學法以學生為主體，通過提出問題，精讀文獻，互動討論，歸納總結，讓學生全程參與其中［9］。在案例的選擇上，筆者一般挑選新藥發展史上具有代表性的藥物研究［10］，如喹諾酮類藥物環丙沙星的研發;或者與本課題組研究相關的正在進行臨床試驗或已批準的藥物研發，如非小細胞肺癌的分子靶向藥物ALK抑制劑Crizo-tinib和ROS1/ALK雙效抑制劑Lorlatinib等。為跟進學科前沿和研究熱點，推薦學生關注專業公眾號(如藥渡、X-mol等)，把近期精彩的藥物研究故事搬進課堂，再引導學生精讀相關文獻，充分理解這些方法在藥物研發過程中的作用。如權威雜志《美國藥物化學》(J.Med.Chem)2017年1月刊登了嘧啶類PI3K抑制劑的研發，筆者在5月份將它選入課堂。該論文所使用的藥物設計方法分子對接分子動力學，在筆者搭建的藥物設計平臺上都可以應用。基于結構的藥物設計像顯微鏡一樣，能在分子/原子水平上闡明藥物的作用機制，讓學生更好地理解個性化時代的精準醫療與精準藥學。將科技故事的講解與實驗操作平臺介紹相結合，學生不再感到藥物設計學的方法遙不可及，沒有實踐的機會。結合不同的CADD方法，安排2～3次課時進行案例教學，令學生對CADD的方法和實踐形成全局的認識，為開放課題的申報與實施打下基礎。這種教學模式在教學內容上緊跟前沿，運用流行的“互聯網+”和移動終端獲取海量信息，不拘泥于傳統的教學形式，將信息的獲取融于平時，將信息的解讀和知識轉化融于課堂和課后，深受學生的好評。實踐證明，這種方法大大激發了學生的學習興趣，教學效果良好。

2.5開設開放實驗，激發學生的探索精神，培養學生的科研熱情根據藥物設計的主流方法及所涉及的不同軟件，結合本院教師的研究方向，設置以解決問題為導向的開放課題，結合設置的大學生創新創業訓練課題，讓學生根據興趣和研究方法自行組隊，自行挑選開放的課外科研課題。針對不同課題，邀請相關師生，建立不同的學習小組。利用本課程介紹的網絡資源查詢信息，了解課題;利用本課程的多種方法實施課題，解決問題，在實踐中提高分析問題和解決問題的能力。在解決問題的過程中學會獲取信息的能力、掌握基本理論和基礎知識。這種方法能充分調動學生的積極性和自主性，大大激發學生的科研熱情，并能培養學生基本的科研素養和團隊精神。后期可通過實驗驗證，使學生多層次(分子水平、細胞水平、動物模型等)理解藥物作用機制。同時，可利用多種交流方法［11］(QQ群，微信群，Web會議等)，加強師生交流，加強學生之間的交流，這種基于開放課題的小組討論，順應移動終端普及的現實，吻合CADD信息化的特征。不僅有利于學生在討論中自行解決問題，而且有助于培養學生的團隊協作精神。這些學習小組在具體的藥物研究過程中又可重新組團，實現多種CADD方法的互通有無，令學生在最短的時間內學到最多的技術和方法，輔助藥物研究。

綜上所述，在信息化程度空前的今天，作為一門新興的工具型學科，CADD課程信息量大、知識更新快、學生入門困難，筆者進行應用型信息化的計算機輔助藥物設計課程改革，采用“邊總結、邊學習、邊應用、邊更新”的策略，將教與學的場地融入網絡，將教與學的時間融于平時，隨時隨地獲取信息，思考總結，學生能夠時刻了解新信息和新技術，緊跟學科前沿。通過理論授課和實踐操作相結合，學生自主學習為主、教師引導答疑為輔的教學模式，不僅解決了以往課堂教學枯燥乏味、教學效果不佳的弊端，而且調動了學生的主觀能動性，全面提高學生的綜合素質和創新能力。

參考文獻

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［11］魏靜，許珊，王偉玲．淺談新興交叉學科教學改革的探討———以計算機輔助藥物設計課程為例［J］．中國科教創新導刊，2011，7:21.

作者：田元新；張嘉杰；伍小云；張婷婷；萬山河 單位：南方醫科大學藥學院