冷凍干燥過程監控技術研究范文

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1基于卡爾曼濾波算法的監測系統

Velardi等[10]提出將擴展卡爾曼濾波算法（extendedkalmanfilter，EKF）用于凍干過程的優化，并開發了相應的軟傳感器。Bosca和Fissore[11]開發了卡爾曼濾波型監測器，提出的測量模型能夠測量出一次干燥過程中產品的溫度變化、隔板與樣品之間的總傳熱系數以及水蒸氣流過凍干層的傳質阻力。對具有不同干燥層厚度的樣品進行測試，都得到了準確的結果，并在中試凍干機上對理論結果進行了試驗驗證。該方法的缺點是采用熱電偶測量溫度，不利于藥品凍干過程的熱質傳遞和無菌化處理[12]。Bosca等[13]提出了智能軟傳感器（SmartSoft-Sensor，S3）新測量工具，工作原理如圖3所示。該系統包含基于卡爾曼濾波算法的監測器（Observer）和數學模型（Model），用于監測整個一次干燥過程。由于升華干燥后期，部分小瓶內的冰已經升華完畢導致整個升華界面面積的減小，與升華干燥的前期存在差異，故S3系統分別用Observer和Model來監測升華干燥的前期和后期。樣品底部溫度TB用熱電偶測量，根據隔板與樣品間的總傳熱系數Kv初始估計值和TB通過Observer計算得到Kv和升華界面溫度Ti，進而得出凍干層厚度Ld、升華通量Jw、凍干層的蒸汽流通阻力Rp；在升華干燥后期，將求得的Kv和Rp用于Model求出Ti和Ld。并采用含有不同輔料[蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）]的水溶液在不同操作條件下進行試驗驗證該系統的準確性，結果表明該軟件能夠實現模型參數和產品特性的快速估算，不需要較貴的硬件或耗時的分析；通過實驗證明了使用該軟件能在保證產品質量的條件下，顯著縮短干燥時間。Bosca等[14]將該方法用于計算干燥層蒸汽流動阻力，進而在脫機狀態下計算出給定條件下產品的干燥時間及溫度，從而實現凍干過程的最優化。若采用控制成核的方法（這樣一來，插有熱電偶測溫的小瓶內樣品和其他未使用熱電偶測溫的小瓶內水分擴散動態是相同的），同時采用無線傳感器來測量樣品溫度，該系統也可用于符合藥品生產管理規范（GMP標準）的工業生產規模的凍干機。1.3露點法判斷一次干燥結束點將露點儀用于確定升華干燥結束點的原理是通過凍干過程中干燥室內露點的變化反映出水蒸氣分壓力（水蒸氣含量）的變化，而干燥室內水蒸氣含量的增加來自于凍干樣品中水蒸氣的不斷逸出，由此可判斷干燥進程。張今等[15]研究了用露點法監測凍干過程物料的水分遷移，實驗檢驗了露點法在監測整批樣品凍干過程的靈敏性，結果表明：即使在小瓶內藥液填充量不均一或溶液高度很小的情況下露點法仍有足夠的靈敏度，可以清楚地指示一次升華干燥的終點。說明露點法是一種可靠的監測一次升華結束點的方法。露點法測量要用到露點儀，露點儀應用于凍干過程的缺點在于它不能用蒸汽殺菌，然而可以用過濾器和閥件將露點儀與蒸汽隔離進行消毒，在蒸汽消毒的時候將閥關閉，便可用于實驗室和生產型凍干機[16]。1.4模型預測控制法（MPC）Daraoui等[17]提出了將模型預測控制法（modelpredictivecontrol，MPC）應用于凍干工藝過程優化，并用MATLAB開發了控制軟件MPC@CB。該軟件是基于改進的Levenberg-Marquardt算法的控制軟件，可以控制開環或閉環的連續過程，并找到最佳約束條件[17-18]。Pisano等[19]對MPC的研究進行了分析，指出其不足是控制變量只有熱流體的溫度，凍干室壓力不變；并研究了同時控制隔板溫度和干燥室壓力來縮短藥品一次干燥時間，提出了可應用于凍干機的控制方法。

2其他主要模型與監控方法

近年來，在凍干監控方面也出現了許多新方法，并且在凍干應用上都有所突破。Smith等[20]采用阻抗譜方法監測冷凍干燥過程。這是一種微創的新型過程分析技術：采用平面電極安裝到凍干樣品的西林瓶外壁，并連接到高阻抗分析儀，將玻璃瓶壁與產品界面的復合阻抗產生的偽弛豫過程記錄下來，所測結果與樣品溫度和冰升華程度強烈耦合，可由此來測量凍干樣品干燥速率和一次干燥結束點。該方法與熱電偶測量相比的明顯優勢在于它不僅能用于檢測一次干燥結束點，同時可以測量干燥速率；提出的阻抗測量系統可作為過程控制系統的組成部分，對干燥速率、擱板溫度和凍干結束點進行監測。Dragoi等[21]提出了基于自適應差分進化算法與反向傳播算法相結合的“黑箱”模型新方法，用于神經網絡模型的結構和參數同時優化。在已知隔板加熱溫度和凍干室壓力條件下，可在脫機狀況下算出產品溫度和剩余冰的含量隨時間的變化，從而得出產品溫度和升華干燥結束時間；而且，“黑箱”模型可以用來監控凍干過程，將測得的產品溫度作為神經網絡的輸入變量來實現產品狀態（溫度和剩余冰含量）的實時測量。這為凍干設計和優化提供了一個有價值的工具。近紅外光譜技術（nearinfraredspectroscopy，NIR）可以用來監測凍干過程的物理化學變化，在凍干過程優化和控制方面富有前景。Beer等[22]將NIR與和拉曼光譜儀（Ramanspectroscopy）相結合用于凍干過程的監控，結果表明在實驗條件下，該方法可以有效監測凍干過程參數，并可用于凍干過程的最優化。Rosas等[23]將NIR用于多組分藥物制劑的凍干在線監測，結果表明，在低溫環境下利用近紅外光譜技術實現在線監控是可行的。

3結語

為了能在確保生物藥品冷凍干燥質量的同時縮短凍干時間，提高凍干效率，真空冷凍干燥過程監控技術一直是研究熱點，相關研究成果不斷發表，并且已經開發了部分有效的監控軟件。隨著國內凍干事業的發展，凍干過程監控技術也逐漸得到重視，研究的重點由凍干數學模型[24]逐步轉向凍干過程監控技術。基于DPE模型的方法能夠有效地計算產品溫度、升華界面位置和傳遞系數，是凍干監測的主要方法[7]。與多數基于PRT的測量方法能夠計算出系統狀態的平均值相比，EKF技術得到的是單一小瓶的狀態值，可通過同時監測不同位置多個小瓶來減小產品不均一問題；將EKF與DPE方法結合可使計算更快地收斂于精確解，從而顯著改善監測軟件的性能，也可通過該方法將收集到的信號實時傳送到凍干機外的數據收集系統，實現對凍干小瓶溫度的非接觸測量，適用于配備了自動裝卸載系統的大型工業化凍干機[10]。露點儀應用于凍干過程監測靈敏度高且不對凍干過程造成影響，并可以監測一次和二次干燥的結束點[16]。MPC法可實現對小規模或工業規模凍干機的控制[19]，是富有前景的控制方法。在對真空冷凍干燥監控技術研究不斷完善的同時，對凍干工藝過程模擬研究不斷深入：在一維模型的基礎上，考慮瓶壁輻射及熱量平衡[25]、壓力升測試的中隔閥關閉時間、惰性氣體的導熱等多因素，建立二維、三維凍干模型以更加精確地監測藥品凍干過程參數，在此基礎上研究凍干過程的實時最優控制策略是當前研究的熱點。總之，對于凍干過程的監測與控制，在方法的完善及發展和實際應用方面還有待繼續探索。

作者：李俊奇 李保國 單位：上海理工大學能源與動力工程學院