論中醫藥腫瘤研究進展范文

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一、乳腺癌發生、發展過程中腫瘤微環境發揮的作用

1．腫瘤微環境的含義:如前所述，是在腫瘤的生長過程中，腫瘤微環境是由腫瘤細胞、成纖維細胞、免疫細胞、內皮細胞與細胞外基質共同構成的，關系到腫瘤發生與發展的局部穩態環境。為腫瘤的侵襲與轉移等提供了必要的物質基礎［12］。組織中的間質細胞在腫瘤微環境中，會被腫瘤細胞轉化，在其周圍產生大量的生長因子、細胞趨化因子及基質降解酶，通過抑制免疫反應、誘生新生血和孕育腫瘤干細胞等方式促進腫瘤發展。腫瘤微環境對腫瘤起到保護和促進的作用，使人們開始嘗試改變腫瘤微環境“土壤”以阻止腫瘤細胞“種子”活性的治療方法。乳腺癌腫瘤微環境內除腫瘤細胞外，還含有成纖維細胞、脂肪細胞、大量的造血細胞，包括淋巴細胞、白細胞，以及構成腫瘤新生血管壁的內皮細胞等相關細胞，腫瘤微環境以何種手段募集了各種有利于血管生成的物質，都成為了研究熱點。這些細胞在乳腺癌的發展和轉移過程中發揮了重要作用。腫瘤微環境在乳腺癌發生、發展、轉移和治療中的作用機制還不甚明確，如何通過調控微環境來有效控制乳腺癌的發生和發展，將是今后乳腺癌研究的重要領域。

2．誘生腫瘤新血管:乳腺癌是一種血管高度依賴性的實體腫瘤，乳腺癌生長到2mm3時即需要瘤內血管生成，否則腫瘤將處于休眠狀態。血管系統異常是腫瘤微環境紊亂的重要誘因之一，而腫瘤微環境中的細胞外基質又與腫瘤復發和轉移的關系十分密切，深刻影響著腫瘤的惡性程度以及患者的預后與生活質量。腫瘤新生血管形成，主要受促血管生成因子和血管生成抑制因子的雙重調節，腫瘤微環境中的細胞外基質組分與組織間質細胞均可增加促血管生成因子的生成和減少血管生成抑制因子的分泌，為腫瘤新血管生成創造有利條件。腫瘤微環境低氧、低pH(氫離子濃度)值和高壓等特點，使其中產生大量生長因子、蛋白水解酶、各種趨化因子，增加了免疫炎性反應，為形成腫瘤組織代謝環境特有的生物學特征奠定了物質基礎，有利于乳腺癌細胞的增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管形成，是乳腺癌發生惡變并轉移的重要原因［13］。近來有研究發現，原纖維蛋白－1、叢生蛋白等抑制血管形成的基因，在腫瘤內皮細胞中均被沉默或表達大幅降低。許多研究利用共同培養的方式，在體外模擬腫瘤微環境對血管形成及內皮細胞的作用，發現內皮細胞在微環境中基因表達被修飾向利于血管方向發展［14］。異常的新生血管形成和腫瘤微環境紊亂，一方面提高腫瘤的惡性程度，促進腫瘤轉移特性，抑制抗腫瘤免疫活性，另一方面也減少了抗腫瘤治療的臨床療效。在這個過程中，異常血管系統是引起內環境紊亂的重要因素之一，研究表明，乳腺癌的發展及預后與腫瘤微血管密度(microvesseldensity，MVD)的發病率具有顯著的相關性，用血管內皮細胞生長因子(VEGF)抗體抗血管生成治療乳腺癌治療是有較好效果，因此抑制腫瘤內血管生成已經是乳腺癌治療的重要靶點。為此針對腫瘤新生血管的研究也日漸成為熱點。

3．腫瘤微環境內免疫耐受:人體有一個復雜的免疫防御系統，在腫瘤發生過程中，人體的免疫系統，在產生腫瘤免疫反應，殺傷腫瘤細胞的同時，仍然會產生免疫耐受，促進腫瘤的發展。腫瘤微環境是免疫效應階段的執行場所，在這個過程中涉及了眾多因素。主要包括免疫抑制細胞與抑制細胞因子等。體內可能逐步會出現一些腫瘤播散和轉移抗體的特異影響。有血清學相關研究發現:在多種腫瘤中都存在有特異性抗體，而且流失的腫瘤相關抗原(tumorassociatedantigen，TAA)與腫瘤逃逸可能有關。還有研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg(調節性T細胞)在乳腺癌腫瘤微環境中富集可能是導致乳腺癌免疫逃逸的重要因素之一;CD4+CD25+Foxp3+Treg、轉化生長因子－β(TGF－β)和白細胞介素－10(IL－10)在乳腺癌發生、發展和轉移過程中發揮重要作用［15］。細胞因子作為癌基因的起始因子或啟動子來提高他們的表達。如活化的細胞核因子(NF－κB)是一種轉錄因子，也是炎癥反應與腫瘤發生發展的橋梁，極有可能與腫瘤細胞逃離程序性的死亡相關［16］。腫瘤免疫耐受在腫瘤發生與轉移過程中是一個關鍵環節，也是導致乳腺癌復發和難以治愈的重要原因之一。腫瘤細胞及其間質細胞構成的免疫抑制微環境為腫瘤的免疫逃逸提供了重要條件，同時也為靶向腫瘤微環境，以恢復腫瘤免疫反應來治療乳腺癌提供了新機遇和切入點。

4．乳腺癌發生肺轉移的機制:腫瘤的生長和轉移是一個復雜的多步驟生物學行為過程，在相當大程度上依賴于腫瘤血管生成。目前的研究認為，血管內皮細胞生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成過程中作用最強、特異性最高的促血管生長因子［17］，對腫瘤微環境基質血管形成及腫瘤生物學行為均等有非常重要影響。VEGF又稱血管滲透因子，是具有高度特異性的血管內皮細胞刺激因子，與相應的受體(VEGFR)結合，刺激血管內皮細胞增殖，更重要其可以促進血管內物質外漏至腫瘤組織中，為腫瘤新血管生成以及一些基質形成提供了來源，進而為乳腺癌的轉移和浸潤奠定了生物學基礎。大量研究表明，VEGF的高表達幾乎在所有惡性腫瘤組織中都出現，但在周圍的正常組織中只有非常低水平甚至并沒有表達，可見其特異性較高［18］。大量的研究表明實體瘤的生長和轉移依賴于VEGF誘導的血管新生;另一方面局部高表達VEGF又可以在缺血部位誘導新血管生成，恢復血流供應［19］。與乳腺作為相鄰臟器的肺臟組織中除血運豐富外，還存在諸多信號通路與VEGF的高表達相關，由此，針對這些通路與腫瘤微環境的相關研究也日漸興起。因此，采用抗腫瘤血管形成的治療策略已在抗癌治療中初見端倪，今后仍應在機制研究方面深入一步，為推廣中醫藥抗肺轉移提供科學依據。

二、以腫瘤微環境為靶標的中醫藥治療現狀

1．中醫基礎理論對腫瘤微環境的認識:傳統中醫理論認為，在正氣虧虛、臟腑功能失調的基礎上，外邪與機體內部的病理產物如痰、瘀互結，從而導致了癌癥發生。但是腫瘤的生長、轉移特性又說明腫瘤本身和痰、瘀、毒、虛等存在著本質不同。因此，一些學者提出了“惡氣起”是腫瘤的關鍵環節的假說。這個假說是根據《靈樞•水脹》:“寒氣客于腸外，與衛氣相搏……惡氣乃起，息肉乃生。”論述提出的。推斷腫瘤的“惡氣起”是其發生的必備病理狀態及關鍵環節［20］。恰巧這一假說的描述與腫瘤微環境十分吻合，亦有越來越多的學者以此入手治療腫瘤，張葛和花寶金［21］認為在腫瘤治療過程中應以中醫理論為基礎，加強直接控制腫瘤細胞并兼顧局部炎性微環境的治則治法;李衛東和花寶金［22］提出以現代腫瘤微環境概念與中醫整體觀念有機結合，筆者認為從中醫外科學角度可以與局部辨證相結合，具有重大理論創新價值，為治療腫瘤提供了新的思路。

2．從腫瘤微環境入手是抑制乳腺癌進展的關鍵環節:傳統的乳腺癌化療是直接針對腫瘤細胞本身，大部分化療藥物的靶點都是腫瘤細胞，進而出現了耐藥、免疫力下降等諸多問題。隨著分子生物學的發展，關于乳腺癌腫瘤微環境的研究日漸深入，針對乳腺癌微環境的治療在體外研究和動物實驗中取得了顯著的治療效果，我們有理由可以相信在不遠的將來，腫瘤微環境將是一個治療的重要切入點。(1)克服腫瘤免疫耐受與免疫逃逸:隨著對腫瘤微環境免疫反應研究的深入，腫瘤免疫治療已成為一種極為有效的阻止乳腺癌復發與轉移的重要方法。腫瘤微環境作為免疫效應階段的執行場所，其內的諸多因素均參與了這一過程。張林［23］在其研究中，以小鼠巨噬細胞系RAW264．7細胞為研究對象，采用血清藥理學的相關方法，在體外實驗水平上觀察參芪扶正注射液，對化療藥物所造成免疫抑制的減毒作用，為臨床應用提供理論依據。劉欣燕［24］研究發現，青蒿琥酯和氧化苦參堿均可顯著下調L929腫瘤細胞對所測小鼠脾細胞6項免疫功能指標:刀豆素A(ConA)誘導轉化、天然殺傷細胞(NK)殺傷及CD4+、白細胞介素－2相關受體(IL－2Rα)、CD3ε+ζ+和CD3ε－ζ+表達的免疫抑制作用，實現逆轉免疫抑制。張玉人［25］通過實驗證明，中藥扶正解郁方可以抑制小鼠炎性乳腺癌生長、抑制減緩髓系抑制性細胞(MDsc)激量增殖，降低白細胞介素－6(IL－6)、一氧化氮(NO)水平，減緩CD8+T細胞凋亡的作用，以維持、提高機體免疫功能，提高生活質量并延長生存期。(2)興起的乳腺癌干細胞研究:乳腺癌具有侵襲性和難治愈的特點，治療后仍有可能復發或轉移，而其起源、復發與轉移的真正原因可能與存在于腫瘤內的極少數具有干細胞特性的細胞，即乳腺癌干細胞(breastcancerstemcells，BCSCs)。就目前研究狀況看，針對乳腺癌干細胞的研究處于初期階段，無論是現代醫學還是中醫藥研究都將其視為發展的熱點。張英［26］研究發現，氧化苦參堿可以在體外抑制MCF－7細胞系中腫瘤干細胞樣細胞(SP細胞)的增殖，且具有一定的特異性地、劑量依賴，減少SP細胞百分比，降低其自我更新能力，這表明了氧化苦參堿有可能成為清除腫瘤干細胞的靶向藥物。有研究驗證五種扶正類抗癌中藥(人參、黃芪、當歸、靈芝、天門冬)對人乳腺癌干細胞CD44+CD24''''亞群成瘤性的影響，發現五種扶正類抗癌中藥，均能有效延長人乳腺癌干細胞亞群(CD44+CD24－)成瘤時間，并且還可有效抑制腫瘤的進一步生長;有效降低人乳腺癌移植瘤裸鼠血清中免疫因子TNF－α的濃度，提高血清IL－2的濃度;同時還可有效降低移植瘤組織中CD24mRNA與CD44mRNA的表達，進一歩提升了中醫藥抗癌作用研究的水平和深度［27］。從以上的研究可以看出，乳腺癌干細胞與腫瘤微環境關系極為密切，筆者所在的課題組亦展開此方面的研究，通過微球體以富集乳腺癌干細胞，以中藥組分粉防己堿與三氧化二砷進行干預，以期尋找到新的更為有效的針對腫瘤干細胞的中醫藥治療方法，并進一步明確其多靶點機制，豐富中醫藥的現代化研究。

3．中醫藥抗血管生成治療的進展:腫瘤微環境作為支持腫瘤細胞迅速增殖的功能單元，為腫瘤組織提供充足的營養與氧氣，而腫瘤血管是腫瘤組織主要的養分運輸通道。因此，腫瘤微環境對腫瘤新生血管形成具有誘導調節作用，許多學者以腫瘤微環境來干預腫瘤血管的生成，進而實現對腫瘤的治療與控制。乳腺癌是一種腫瘤血管高度依賴的實體腫瘤，很對其血管生成的研究非常多，有中藥單體類、中藥復方干預等多各層次。李桃花［28］研究發現，粉防己堿可以抑制MCF－7裸鼠移植瘤生長，同時與下調VEGF蛋白表達而抗腫瘤新生血管形成有關。此類關于中藥單體的研究還有人參皂苷Rg3［29］、麝香酮［30］、紅景天［31］與姜黃［32］等。另一類研究以中藥復方干預［33］，以證明其多靶點治療，如乳巖寧方干預后，可以使MCF－7荷瘤裸鼠MVD下降、荷瘤裸鼠血清中EGF/VEGF表達下調，得到結論乳巖寧方具有抑制乳腺癌血管生成作用，對MCF－7荷瘤裸鼠乳腺癌具有多靶點治療作用［34］。

4．中醫藥治療乳腺癌肺轉移的進展:肺轉移為乳腺癌最常見轉移臟器，占所有轉移的半數以上。從中醫的臟腑經絡理論看，與乳房密切相關的足陽明胃經、足厥陰肝經經絡與肺臟都相連系;從五行生克理論來說，乳房屬肝屬胃，肝為木，土病傳金，母病及子，使肺臟受累。肝強則肺弱，木反侮于金，即為肝木刑金，也可能出現腫瘤的肺臟轉移。同時中醫認為，肺又為“水之上源”，為“貯痰之器”。若失宣肅，則易成為痰濕停留之所。腫瘤多為痰毒之邪，同氣相求，因此“貯痰之器”的肺易成為乳腺癌的轉移之所［35］。劉玲琳和劉勝［36］在肺轉移方面，經過實驗研究得出，與乳移平單方比，乳移平配伍桔梗后可進一步抑制乳腺癌肺轉移的發生、發展，其作用機制可能通過調節趨化因子CXCL12/CX-CR4生物學軸及癌基因HER－2實現。

三、小結

Folkman于1971年首次提出“腫瘤生長和轉移在很大程度都依賴于腫瘤新血管的生成”概念，后期該學說得到大量學者的認同和實驗結果證實。近年來研究發現，針對VEGF及其信號傳導途徑的抗新生血管治療，能直接抑制腫瘤血管生成并進一步破壞腫瘤血管。筆者以中藥單體粉防己堿對裸鼠乳腺癌移植瘤進行干預，觀察其對VEGF表達的影響，發現其對乳腺癌復發轉移，尤其是病死率較高的肺轉移有明顯抑制作用，從實驗結果我們可以明顯看到粉防己堿作用4周后VEGF的表達量較空白荷瘤鼠明顯降低。綜上所述，中醫藥對乳腺癌腫瘤微環境及新生血管的干預是行之有效的治療手段，在未來的科研研究與臨床觀察中都有這非常好的前景，在此基礎上，將繼續關注這一領域的研究，完成更為深入的研究與探索。中醫學一貫認為，腫瘤是局部“瘤體”屬實，腫瘤細胞生長失控，屬“陽盛”范疇，整體“人體”屬虛，虛實夾雜、陰陽失調的全身性疾病，筆者認為中醫外科學中所提出的局部辨證也適用于乳腺癌的辨證，通過局部辨證與全身狀況相結合，實現局部與整體、主癥與次癥相互兼顧，使得在中醫理念支持下的綜合治療得以發展，造福于廣大乳腺癌患者。雖然目前開展的靶向治療藥物存在有效率低、副作用、價格高等局限，這恰恰推動了素有“簡、便、廉”之稱的中醫藥抗腫瘤的壯大，中醫藥治療能夠有效的全面改善與調節患者的軀體癥狀，具有整體、多靶點的療效特點，出現了國內外學者爭相研究的現狀。中醫藥防治乳腺癌復發與轉移的研究是一項熱門學科，要發揮現有的各種治療手段，掌握好扶正與祛邪的關系，即補益類中藥(生物免疫增強劑)與活血解毒散結類中藥的相互關系;著眼于提高機體免疫功能，恢復機體正常免疫反應，改善血液高凝狀態及微循環障礙，減輕組織水腫，控制血栓形成，增強抗腫瘤中藥直接抑殺癌細胞的作用。積極地應用扶正培本與清熱解毒相結合，兼以活血化瘀、化濕利水、軟堅散結、以毒攻毒等法。中醫藥治療腫瘤轉移的優勢存在著極大的關系，中醫強調整體調節，通過調動機體的免疫機制，這些癌細胞便成為日后轉移消除體內殘留的致病因素，以達臨床治愈之目的。因此應用中藥治療腫瘤轉移具有一定優勢。雖然抗轉移的機制探討有許多困難，但從事這方面的研究，充分發揮中醫學優勢防癌抗癌意義重大而深遠。

作者：樊英怡李倩梁晨裴曉華單位：北京中醫藥大學北京中醫大學第三附屬醫院