固體分散體制備的應(yīng)用范文

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《吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)》2015年第二期

1超臨界技術(shù)

固體分散體的常規(guī)制備方法為溶劑揮發(fā)法。除常采用乙醇、甲醇等溶劑，還有時(shí)采用氯仿、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，這些溶劑具有毒性。當(dāng)超臨界狀態(tài)下，CO2呈液態(tài)可以用于溶解藥物。超臨界下CO2具有高的溶解能力、低毒性、低損耗、良好的生物相容性及低的環(huán)境破壞。基于這些優(yōu)點(diǎn)，超臨界下CO2已經(jīng)成為重要的商業(yè)和工業(yè)化溶劑。因?yàn)镃O2達(dá)到臨界點(diǎn)的條件相對溫和(7．38MPa和31℃)，超臨界CO2可能比其他溶劑更適于制備藥劑學(xué)相關(guān)制劑。超臨界(Supercritical)過程已經(jīng)被用于制備固體分散體，此外還被用于提取藥物等。超臨界微粉化過程，如超臨界溶液的快速膨脹汽化［10］，已經(jīng)被用于固體分散體的微粉化。首先，材料必須溶解在超臨界的CO2中，CO2的迅速汽化將導(dǎo)致藥物的納米結(jié)晶產(chǎn)生。根據(jù)溶劑及汽化條件，粒子可形成平均粒徑在100～200nm的直徑。粒徑、表面積和形成粉末的潤濕性可以改善藥物的溶出行為特征。使用的載體可以很大程度上改善汽化過程中所形成的納米結(jié)晶粒度及形狀。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，在超臨界CO2溶劑中，聚合物-藥物固體分散體可以通過表面活性劑協(xié)助的聚合反應(yīng)進(jìn)行制備，如吡羅昔康固體分散體［11］。在合適的操作環(huán)境和聚合物-藥物的組成比例下，可以獲得粒徑相對窄的球狀粒子。藥物的裝載量可超過12%，X射線衍射及拉曼光譜也證實(shí)了這個(gè)抗炎藥物以非晶體結(jié)構(gòu)分散在基質(zhì)材料中，藥物從固體分散體中的溶出比單獨(dú)藥物及相應(yīng)的物理混合物顯著加快。

2電紡絲技術(shù)

電紡絲主要源自“靜電紡絲”，是制備納米纖維常用的一種簡單、多樣和實(shí)用的技術(shù)。該技術(shù)制備出的纖維長度更長，并具有均一的直徑。在藥物遞送領(lǐng)域，電紡絲技術(shù)在過去十年已經(jīng)得到應(yīng)用。在電紡絲過程中，聚合物溶液借助表面張力從針眼大小的孔道中噴射，這種噴射主要在外加電場的作用下。噴射伴隨著溶劑蒸發(fā)，利用合適的收集器可以收集納米纖維。這個(gè)技術(shù)最近已經(jīng)成功用于藥物制劑領(lǐng)域，并在制備固體分散體中有所體現(xiàn)。該技術(shù)所制備的固體分散體可以顯著加強(qiáng)藥物的溶出。當(dāng)溶劑揮干后，藥物分子會(huì)分散在聚合物纖維中。電紡絲制備固體分散體的優(yōu)勢有很多，包括:1)非常大的表面積-體積的比值;2)非常小的孔徑及多孔性;3)簡單的一步制備過程可以進(jìn)一步的制劑加工;4)三維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有更大的可利用表面積;5)在最終產(chǎn)品中可以含最少量的溶劑。電紡絲制備的纖維中，很多因素會(huì)影響藥物的釋放，如纖維的幾何學(xué)結(jié)構(gòu)特征及厚度、纖維的直徑和多孔性、纖維的組成、纖維的結(jié)晶度、纖維的膨脹性、藥物裝載、藥物狀態(tài)、藥物分子量、藥物溶解度及藥物/聚合物/電紡絲溶劑的相互作用等。準(zhǔn)結(jié)晶性和無定型性聚合物已經(jīng)被用于納米纖維的制備及藥物的裝載。由于藥物-載體的相互作用，以及所用溶劑的快速蒸發(fā)，晶格很難在纖維基質(zhì)中形成。因此，該方法可通過一個(gè)簡單和直接的單步程序制備無定型固體分散體。在電紡絲過程中，有很多過程參數(shù)可以影響聚合物溶液的電紡絲能力及隨后產(chǎn)生纖維的性質(zhì)。這些參數(shù)包括溶液的性質(zhì)，如黏性、彈性、電導(dǎo)率和表面張力。此外，操作溫度可以影響電紡絲過程及所得纖維的質(zhì)量，已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在升高溫度的條件下可以制得超細(xì)聚合物纖維或聚合物摻和物。

3微波輻射技術(shù)

微波輻射頻率在0．3～300GHz，相應(yīng)的波長是1cm～1m。為了避免雷達(dá)和電訊的干擾，所有國內(nèi)和工業(yè)使用的微波裝置都在2．45GHz下使用。微波具有穿透任何物質(zhì)的能力，可以在同一時(shí)間點(diǎn)在物質(zhì)的不同部位產(chǎn)熱。由于分子存在偶極過程，因此能夠吸收微波能量并轉(zhuǎn)化為熱。微波可以使物質(zhì)產(chǎn)生快速而均勻的加熱。甚至低電導(dǎo)率的材料(如聚合物)也可產(chǎn)生這種均勻而快速的加熱，這主要是由于微波引起的能量轉(zhuǎn)換并不依賴于熱擴(kuò)散。過年來，微波輔助的有機(jī)化學(xué)受到很多關(guān)注，很多化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)應(yīng)用了微波技術(shù)。在藥學(xué)領(lǐng)域，微波最有前景的應(yīng)用是改善難溶性藥物的溶出速率。除了溶出的加強(qiáng)外，微波還具有低的熱效應(yīng)，這減少了熱敏感的物質(zhì)的降解風(fēng)險(xiǎn)。微波技術(shù)是傳統(tǒng)固體分散體制備的非常希望的替代性方法。最初的嘗試是利用微波技術(shù)加熱非洛地平和載體制備非洛地平固體分散體。該方法主要將藥物和聚合物的混合物在微波爐中加熱，來制得固體分散體。該技術(shù)所得的固體分散體中，非洛地平的溶出速率大大加強(qiáng)。有學(xué)者采用微波技術(shù)制備難溶于水的藥物替勃龍的聚乙二醇固體分散體，并考察了采用微波技術(shù)與傳統(tǒng)的方法(溶劑揮干法或熔融法)所得固體分散體的性質(zhì)。通過高效液相色譜法的含量檢測，發(fā)現(xiàn)微波的使用并不能明顯影響藥物的穩(wěn)定性，溶出速率的改善可能是由于替勃龍粒子以更小的粒徑分散在聚合物的基質(zhì)中。

作者：時(shí)念秋 馮憲敏 李景華 李研 張秀榮 王丹 張宏梅 單位：吉林醫(yī)藥學(xué)院 藥劑教研室 病原生物學(xué)教研室