銅綠假單胞菌灌注對膀胱癌的療效分析范文

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[摘要]目的觀察并分析銅綠假單胞菌膀胱灌注對于治療膀胱癌的療效。方法選取南通市第二人民醫院2013年2月—2015年3月經尿道膀胱腫瘤電切術的膀胱癌患者145例，采用隨機數字表法分為對照組（74例）與觀察組（71例），觀察組患者術后使用銅綠假單胞菌注射液進行膀胱灌注，對照組患者術后使用表柔比星進行膀胱灌注，隨訪2年，比較2組患者的復發率、復發時間及不良反應發生情況。結果隨訪2年觀察組復發率（21.1%）低于對照組（35.1%），觀察組有效率（78.9%）高于對照組（64.9%）；觀察組復發轉移率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組不良反應較少，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組KPS評分高于對照組，2組差異有統計學意義（P＜0.05）。結論術后使用銅綠假單胞菌注射液進行膀胱灌注療效確切，不良反應少，能夠安全有效地預防膀胱癌的復發，可提高患者生活質量。

[關鍵詞]銅綠假單胞菌；膀胱灌注；膀胱癌

近年來，膀胱癌發病率呈逐年上增趨勢，危害人類的健康。膀胱癌是臨床常見的惡性腫瘤，臨床治療膀胱癌的首選方法為經尿道膀胱腫瘤電切術（transarethralresectionofbladdertumor，TURBT），但術后腫瘤復發轉移率較高，多在術后1年內復發，3～5年復發轉移率更是高達60%～90%。因此臨床上常用膀胱內灌注治療，以預防淺表性膀胱癌術后復發。目前，膀胱灌注常用藥物表柔比星被認為是最有效的膀胱灌注藥，但其不良反應多，且在5年內，仍有近50％的患者出現腫瘤復發，7％～30％的患者甚至病情加重、惡化[1]。銅綠假單胞菌（pseudomonasaeruginosamannose-sensitivehemagglutinin，PA-MSHA）是國內菌毛學研究創始人牟希亞院士通過基因克隆技術制備，利用生物學技術構建的甘露糖敏感的菌株[2]，并通過現代生物制藥技術制成，其不良反應輕，耐受性高。研究發現，銅綠假單胞菌能阻止腫瘤細胞的播散、誘導細胞凋亡，增強機體抗原提呈細胞，提高免疫功能殺死癌細胞。使用銅綠假單胞菌注射液進行膀胱灌注安全可靠，無明顯不良反應。因此，本研究將探討銅綠假單胞菌膀胱灌注對于治療膀胱癌的療效。

1對象及方法

1.1對象選取南通市第二人民醫院2013年2月—2015年3月行尿道膀胱腫瘤電切術的膀胱癌患者145例；其中單發腫瘤125例，多發腫瘤20例；腫瘤大小0.32cm×0.20cm×0.18cm；乳頭狀淺表性腫瘤135例，廣基浸潤性腫瘤10例；惡性腫瘤細胞臨床分期Ⅰ期78例，Ⅱ期27例，Ⅲ期28例，Ⅳ期12例。按隨機數字表法分為對照組（74例）與觀察組（71例）。觀察組患者在術后使用銅綠假單胞菌注射液進行膀胱灌注，對照組患者則在術后使用表柔比星進行膀胱灌注。對照組和觀察組患者在性別、年齡、體質量方面均差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2評價標準納入標準：①經病理組織學確診的膀胱癌患者；②經TURBT手術腫瘤完全切除；③資料完整并配合；④患者及家屬知情同意。排除標準：①伴隨其他惡性腫瘤或既往有腫瘤病史；②圍手術期出現嚴重并發癥；③自身免疫系統疾??；④資料不全或不配合；⑤早期失訪或非腫瘤原因死亡。

1.3方法2組均在術后給予補液、營養支持等常規治療。觀察組在此基礎上灌注銅綠假單胞菌注射液10ml+氯化鈉溶液40ml，對照組則在常規基礎上灌注表柔比星40mg+氯化鈉溶液40ml。灌注方法為排凈尿液后，常規消毒后置導尿管入膀胱，注入膀胱灌注液，膀胱內存留1h，并每15min更換1次體位。術后24h內即刻灌注1次，1次/周，連續8次；后1次/2周，連續8次；后1次/月，共計持續12個月。

1.4觀察與隨訪觀察患者不良反應包括發熱、血尿、膀胱刺激征、惡心嘔吐等癥狀。所有患者術后6個月內每個月隨訪行膀胱鏡檢查1次，1年后每3個月復查1次，2年后改為每年1次，失訪時間從第1次失訪算起，在6個月內3次隨訪失敗者既為失訪。若發現可疑或復發病變，即行活檢診斷有無腫瘤復發轉移，并對復發例數進行統計，記錄2年內復發率及有效率；有效率（%）=1－復發率（%）。采用國際通用毒性標準3.0版對不良反應進行評估。使用卡氏功能狀態評分（KPS）標準對2組治療前后的生活質量進行分析比較，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療不良反應，更可接受徹底的治療。不良反應分級標準：1級：輕度，疼痛對日?；顒訜o較大影響；2級：中度，日常活動伴疼痛，嚴重需采用止痛藥緩解痛楚；3級：重度，日?；顒硬槐悖桀l繁采用麻醉性止痛藥物控制痛感。

1.5統計學處理應用SPSS19.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1腫瘤復發率和復發時間比較于術后24個月后對2組患者進行隨訪并記錄腫瘤復發例數，觀察組復發15例，對照組復發26例，觀察組復發率（21.1%）低于對照組（35.1%），觀察組有效率（78.9%）顯著高于對照組（64.9%），2組之間差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組平均復發時間為（15.53±3.24）個月，對照組平均復發時間為（10.28±3.67）個月。2組24個月腫瘤復發率、平均復發時間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2不良反應比較2組在灌注后均有不良反應癥狀、肉眼血尿現象，在給予抗生素靜脈滴入、膀胱沖洗等對癥處理2～4d后消失。其中觀察組發熱、惡心嘔吐、膀胱刺激征以及血尿等不良反應發生率均低于對照組，且多在灌注后1～3d內自行緩解或消失，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3治療前后生活質量比較使用KPS評分對2組患者治療前后生活質量進行比較，治療前，2組生活質量比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，2組患者生活質量均比治療前有提升，差異有統計學意義（P＜0.05）；而觀察組KPS評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

3討論

近年來，惡性腫瘤在全球范圍內嚴重危害著人體的健康。膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，其發病率極高，呈現逐年增長趨勢[3]，在泌尿系統惡性腫瘤中排名第一。膀胱癌的發生、發展過程復雜，由多因素、多階段、多步驟組成，其發病機制尚未清楚，一般認為與經常接觸致癌物如萘胺、聯苯胺等有關[4]。消除原發腫瘤、防止其進展及抑制或延遲復發是治療膀胱癌的根本目的，臨床上多采用TURBT進行手術治療，其療效肯定，患者耐受性好，但其術后復發率偏高一直是臨床上待解決的難題。單純TURBT術后約50%～70%的患者于1～2年內復發[5]。因膀胱癌常呈現多中心性或多灶性生長，可能會引發新的腫瘤生長，術中腫瘤細胞脫落種植或殘留、原發切除不完全都有可能導致復發，因此對于患者恢復來說，降低復發率意義重大。有研究表明，TURBT術后進行膀胱灌注輔助治療的應用將膀胱癌復發率有效降低到了40％[6]。目前，在中國、歐美等膀胱癌診斷治療指南上，使用表柔比星進行膀胱灌注有一定的價值。由減毒的牛結核桿菌制備而成的表柔比星是膀胱灌注免疫治療的常用藥物，也是中、高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的首選膀胱灌注藥物。雖然膀胱灌注使用表柔比星療效顯著，但其復發率較高，耐受性差、不良反應大，對低?；颊叽嬖谶^度治療可能。且目前國內表柔比星產量受限，僅有1種膀胱灌注用的表柔比星獲批上市，影響臨床應用。因此，臨床上需要使用對膀胱癌細胞具有特異性敏感的特點的膀胱灌注藥進行灌注，使其藥物濃度能迅速、有效地在膀胱黏膜內達到，能有效地降低膀胱癌的復發轉移率，同時減少不良反應。本研究結果顯示，2年隨訪，觀察組復發率（21.1%）低于對照組（35.1%），觀察組有效率（78.9%）高于對照組（64.9%），差異有統計學意義（P＜0.05），提示，銅綠假單胞菌能有效地降低腫瘤復發轉移率，療效顯著。目前臨床反映，患者使用表柔比星后不良反應較多，如發熱、惡心嘔吐、嚴重的尿路刺激癥狀及血尿等；甚至有嚴重者出現持續性高熱，是BCG導致感染全身性感染或結核菌性敗血癥的表現[7]。結果表明，觀察組不良反應發生情況均低于使用表柔比星的對照組，2組之間差異有統計學意義（P＜0.05）。其中觀察組有4例（5.6%）出現發熱、5例（7.0%）出現惡心嘔吐、11例（15.5%）出現膀胱刺激征，但均未影響到整個療程，且多在灌注后1～3d內自行緩解或消失；還有2例（2.8%）出現血尿，在給予抗生素靜脈滴入、膀胱沖洗等對癥處理后2～4d內消失。此結果提示銅綠假單胞菌注射液具有更良好的安全性，療效確切，患者耐受性更高。本組資料還顯示，治療后觀察組生活質量高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明銅綠假單胞菌可有效地提高患者生活質量。Chang等[8]發現銅綠假單胞菌注射液對正常膀胱細胞影響較小，且能有效地抑制人膀胱癌細胞株的增殖并誘導其凋亡，這可能是其減少患者不良反應的機制。因銅綠假單胞菌是一種強有力的免疫調節劑、是兼具免疫治療和生物靶向治療的藥物。其以自然界的銅綠假單胞菌為載體，利用生物工程技術使菌株表達出周身密集的甘露糖敏感性菌毛，經現代生物制藥技術精制而成[9]，其毒力僅是原始菌毛株的1/80，因此其不良反應小，且其免疫原性具有廣譜高效價跨越菌屬的特征[10]。由于膀胱癌解剖位置特殊，以通過尿道灌注的方式給予綠假單胞菌注射液，能使綠假單胞菌直接接觸腫瘤細胞。綠假單胞菌不僅能通過與膀胱癌細胞特異性的結合直接殺傷腫瘤細胞，還能通過增強局部免疫的作用抑制腫瘤細胞增殖，發揮其調節人體細胞免疫活性的作用，提高機體免疫功能殺傷腫瘤細胞，且其療效與表柔比星接近，但無血尿、過敏反應及全身感染，不良反應及并發癥發生率低于表柔比星[11]。以上是銅綠假單胞菌注射液進行膀胱灌注來降低膀胱癌復發率、減少患者不良反應的主要機制。綜上所述，使用銅綠假單胞菌注射液進行膀胱灌注治療膀胱癌安全性和耐受性較高，能有效地降低腫瘤復發率，不良反應發生率低，療效顯著，可作為臨床一線用藥，成為膀胱灌注治療膀胱癌的新選擇，對提高患者生活質量、臨床發展應用具有重要意義。

【參考文獻】

[2]李勁然，叢樂樂，杜珍武，等．銅綠假單胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株對膀胱癌細胞增殖的抑制作用及機制[J]．中華實驗外科雜志，2014，31（3）：600-601．

[3]韓蘇軍，張思維，陳萬青，等．中國膀胱癌發病現狀及流行趨勢分析[J]．癌癥進展，2013，11（1）：89-95．

[4]李健，王健，業磊，等．不同化療藥物術后膀胱灌注預防淺表性膀胱癌復發的臨床效果對比[J]．云南醫藥，2015，36（2）：187-189．

[7]王軍，何龍，劉龍，等．經尿道膀胱腫瘤切除術后表柔比星與吉西他濱序貫灌注輔助治療非肌層浸潤性膀胱癌[J]．腫瘤研究與臨床，2014，26（3）：187-189．

[9]謝欣，沈周俊，鐘山，等．銅綠假單胞菌注射液膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的多中心研究[J]．中華泌尿外科雜志，2016，37（12）：904-907．

[10]張鳳華，賈玉杰．銅綠假單胞菌注射液輔助治療惡性腫瘤的應用進展[J]．大連醫科大學學報，2010，32（4）：479-482．

[11]邱烽，吳建軍，胡進勇，等．肝癌術后銅綠假單胞菌注射液治療的臨床研究[J]．中華臨床醫師雜志（電子版），2014，8（16）：2957-2959．

作者：王健 彭輝 吳鵬 劉楊 單位：南通市第二人民醫院泌尿外科