肺泡炎發病機制研究進展范文

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《臨床肺科雜志》2014年第十一期

一、免疫學機制

易感者反復暴露于抗原，隨之引起肺部甚至全身的免疫炎癥反應，炎癥的特點是伴有肉芽腫形成的肺間質炎和肺泡炎，其主要免疫學機制是Ⅲ型過敏反應(抗原抗體復合物形成)和IV型淋巴細胞反應(終末細支氣管和肺泡的肉芽腫性炎癥)的聯合反應。1．急性期的免疫反應主要是Ⅲ型過敏反應，激發實驗中，患者吸入抗原后發生反應的時間與Ⅲ型超敏反應皮試的時間一致。當抗原再次進入細支氣管和肺泡時，先前產生的抗體(IgG或IgM)便與之結合形成抗原抗體免疫復合物，免疫復合物沉積于肺泡上皮細胞表面，不能被單核巨噬細胞清除，并且能通過經典途徑激發補體反應，其中補體片段C5a能夠激活巨噬細胞，使之分泌細胞因子(IL1、IL6、IL12、TNFa)和炎癥趨化因子(CCL3、CCL4、RAN-TES)，誘導中性粒細胞和巨噬細胞趨化至肺間質，炎性細胞以及各種蛋白在肺泡聚積后，影響了氣體交換，最終損傷了肺組織。另外沒有被清除的免疫復合物釋放顆粒內容物，損傷膠原和上皮細胞，也可引發肺損傷。2.急性期過后，中性粒細胞恢復至激發前水平，淋巴細胞增多，進入亞急性期，此期以Ⅳ型淋巴細胞反應為主，以形成肉芽腫為特征。研究發現當T細胞應答減弱或消失的時候，疾病的組織學嚴重性和細胞因子水平都會下降，無胸腺小鼠很難發生EAA，僅有輕度的肺損傷和炎癥。而當這些小鼠體內充滿T細胞后，再次激發時，就會發生EAA，說明T淋巴細胞在EAA發生過程中發揮了重要的作用。由巨噬細胞釋放的細胞因子可以吸引和激發循環T淋巴細胞和單核細胞，其中CCL3、CCL4和IL12可以促使CD+4Th細胞向抗原特異性Th1細胞轉化，Th1細胞途徑以及相應細胞因子誘導的炎性損害是亞急性EAA的主要損害類型，這在鼠模型中得到了驗證:Th1免疫應答的基因增強比Th2更容易增加EAA的發生率，Th2系統的滯后，提供了一種保護效應;另外一個研究表明，Th1克隆細胞的過程轉繼可以誘導EAA，而Th2的克隆細胞則不可以。聚集到肺間質組織的中性粒細胞和Th1細胞可以產生IFN-γ，而IFN-γ又可以刺激巨噬細胞產生更多的TNF-α和IL1α，所以反復的抗原暴露可以導致陽性反饋環，使得巨噬細胞激發的細胞因子和活性Th1細胞生成的IFN-γ不斷增加。在募集反應和激活后，巨噬細胞轉化成上皮樣細胞和多核巨細胞，形成肉芽腫，NK細胞和T細胞的抑制因子也可以調整肉芽腫的形成，而脂肪加氧酶抑制劑和環保菌素可以顯著地抑制動物實驗模型中肺部肉芽腫的形成。多種促炎因子在肉芽腫的形成過程中也發揮了極其重要的作用，其中最重要的就是TNF，還有一些細胞因子在實驗性肉芽腫的形成中起到了抑制作用。3.EAA從亞急性向纖維化的慢性階段的轉變可能與Th2細胞逐漸增多有關。一項關于BAL中CD+4/CD+8比率的研究發現，慢性期CD+4/CD+8更高，而CD+8在急性期起主導作用。來自于EAA慢性期的淋巴細胞表達更多Th2細胞因子，如IL-4和IL-13，這些細胞因子在誘導纖維化中發揮了十分重要的作用，研究發現IL-4是一種重要的成纖維細胞的趨化因子，它可以增強成纖維細胞的增殖以及膠原生成，而且IL-4在低氧環境中可以作為前血管生成因子。血管生成在肺纖維化過程中也發揮了重要的作用。

二、遺傳因素

EAA的一個重要特點是只有5%～15%暴露于激發性抗原的受試者最終發展成EAA，說明個體易感性在疾病的發生過程中也發揮了重要作用。在中年人中，男性的發病率高于女性，妊娠和分娩很可能引發女性飼鳥者肺炎患者的病征，然而卻沒有證據能夠證實激素和免疫狀態發揮了作用。家族性的EAA主要有飼鳥者肺炎和農民肺，Ca-marena等研究表明飼鳥者肺炎患者有較高的HLA-DRB1*1305、HLA-DQB1*0501攜帶率，而HLA-DRB1*0802的攜帶率較低，HLA-B8與農民肺有關。日本先前的報道中指出HLA-DQw3(DQ7，DQ8，DQ9)和HLA-A11，A2或DR9與夏季過敏性肺炎有關。有研究發現HLA類型與EAA之間有關聯，而其他一些研究發現并沒有這種關聯，這種研究之間的差異可能為研究其他決定疾病結果的環境因素或基因因素提供思路。比如，伴有高HLA-DR7的墨西哥飼鳥者肺炎患者，會發生類似于IPF的杵狀指、纖維化和預后不良，這與高加索人群相對良好的臨床病程相反。不同研究之間矛盾的結果可能反映臨床綜合征的假關聯、多樣性，涉及多基因遺傳或遺傳異質性的復雜性，或者其他環境因素的影響。眾所周知，在不同的疾病中，基因因素可以影響免疫應答的不同環節，比如特應性是位于11號染色體接近編碼高親和性IgE受體基因的基因位點，細胞因子基因多態性與移植器官的排斥有關，TNF-α高生成的基因型與急性排斥有關。在EAA先前的報道中指出，基因多態性在飼鳥者肺炎和農民肺的發生過程中發揮了重要的作用，TNF-α的高表達也能夠增加飼鳥者肺炎和農民肺的發生率，Fc-受體的多態性在決定某種抗原的特異性抗體的關聯性中也發揮了重要的作用。同樣的，EAA的動物模型也表明了多基因因素在決定某種小鼠發展肉芽腫性肺炎的易感性中發揮了重要的作用。

三、環境因素和輔因子

環境危險因素包括抗原濃度、暴露持續時間、暴露的頻率、粒子的大小、抗原的溶解度、呼吸性蛋白的消耗、工作實踐的變異度，這些因素都有可能影響疾病的潛伏期、流行性、嚴重性和病程［5，15］。EAA的流行還表現出地域性和季節性。研究發現吸煙者肺泡巨噬細胞的表面，一些與T細胞之間信號傳遞有關的輔助刺激分子(CD80和CD86)的表達減少;吸煙的暴露者吸入鴿源性抗原后血漿中的抗體反應(IgGl、IgG2和IgA)明顯低于非吸煙的暴露者［17］;動物模型中，實驗鼠肺中尼古丁可以減少淋巴細胞增生，降低腫瘤壞死因子的濃度，以及其他炎性標記mRNA的表達，這就解釋了為什么吸煙者EAA的發生率會降低?？乖┞肚坝羞^病毒感染史的EAA患者臨床癥狀更加嚴重，鼠模型的動物實驗中有證據表明先前的病毒感染可以加劇EAA發生過程中的炎癥反應，暴露過呼吸道病毒的老鼠在之后暴露于抗原時會發生更加嚴重的中性白細胞浸潤和肉芽腫病。年齡也是影響EAA發生的一個因素，衰老的過程總是伴隨著免疫系統的改變，年老個體對感染表現出更高的易感性。EAA治療的關鍵是避免接觸抗原，不再接觸抗原后，急性EAA患者可以完全恢復，然而慢性EAA的肺纖維化是不可逆的。雖然腎上腺皮質激素在治療EAA時常常有較為明顯的效果，但是難以分辨這是治療的效果還是疾病的自然病程或者是隔離抗原后的效果。在一個隨機雙盲的實驗研究中，將急性農民肺住院病人分為實驗組和對照組，試驗組給予潑尼松龍，對照組給予安慰劑，結果發現試驗組病人與對照組病人相比，1個月之內肺功能的改善更為迅速，彌散功能的增加更為顯著，但是兩組病人的長期結果并無明顯區別。如果持續抗原暴露，腎上腺皮質激素治療的病人中急性農民肺的復發更為頻繁，說明腎上腺皮質激素也可能抑制免疫應答的抗調節方面。目前EAA的許多方面仍未完全清楚，本文主要綜述的發病機制中免疫學機制方面正在日趨完善，遺傳因素以及環境因素和輔因子兩方面也逐漸受到研究者們的重視，并開展了越來越多這兩方面的研究。隨著研究的深入，我們相信對EAA的發病機理、預防、診斷、治療必將會有新的認識。

作者：李妍韓鋒鋒單位：上海交通大學醫學院附屬新華醫院呼吸科