血吸蟲病肝纖維化發(fā)病研究范文

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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1參與調(diào)節(jié)肝纖維化的細(xì)胞

1．1激活的HSCHSC激活和轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞是纖維化發(fā)生和發(fā)展的核心。HSC的整個激活過程被分為2個階段:啟動階段和永久增殖階段［8］。啟動階段:血吸蟲侵入人體后，釋放SE，持續(xù)刺激機(jī)體，機(jī)體募集和活化大量T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、Kupffer細(xì)胞以及鄰近的淋巴細(xì)胞和其他細(xì)胞因子進(jìn)行免疫應(yīng)答。這些炎癥介質(zhì)分泌表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、TGFβ等刺激并促使HSC活化。永久增殖階段:HSC受到上述始動因素的誘導(dǎo)，開始表達(dá)α－平滑肌肌動蛋白(α－SMA)，并轉(zhuǎn)化成可伸縮的肌成纖維細(xì)胞。活化后的HSC在絲裂原的介導(dǎo)下繼續(xù)增殖、游走并分泌膠原蛋白和糖蛋白，合成ECM［9－10］。ECM降解涉及多種酶類的參與，最重要的是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallo-proteinases，MMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(tissueinhib-itorsofmetalloproteinase，TIMP)，MMP的調(diào)控主要受到TIMP的影響。TIMP－1、TIMP－2釋放可以抑制細(xì)胞間隙膠原蛋白酶的活性，從而導(dǎo)致聚集的基質(zhì)無法降解［11］。ECM合成與降解的平衡被打破，合成量超過降解量，致使ECM在肝臟內(nèi)過度沉積，形成肝纖維化。

1．2經(jīng)典途徑活化的巨噬細(xì)胞SEA誘發(fā)炎癥反應(yīng)，機(jī)體在募集免疫細(xì)胞的過程中，Kupffer細(xì)胞可被極化為2個亞群:經(jīng)典途徑活化巨噬細(xì)胞(classicallyactivatedmacrophages，CAM，又稱M1巨噬細(xì)胞)和替代途徑活化巨噬細(xì)胞(nativelyac-tivatedmacrophages，AAM，又稱M2巨噬細(xì)胞)［12］。CAM主要由Thl細(xì)胞因子如IFNγ、IL－12、IL－I、TNFα等激活，并在CAM內(nèi)產(chǎn)生誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，可誘導(dǎo)的iNOS是M1型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志性分子。該分子參與并作用于細(xì)胞內(nèi)的精氨酸代謝，使之產(chǎn)生一氧化氮(NO)。NO既可殺滅入侵的病原體，又可破壞宿主正常的組織細(xì)胞，從而介導(dǎo)蟲體的死亡、細(xì)胞的凋亡和組織的損傷［13－14］。

1．3替代性活化的巨噬細(xì)胞肝臟替代途徑活化AAM在血吸蟲蟲卵肉芽腫所致的肝纖維化過程中起重要作用［15］。在感染血吸蟲后，機(jī)體長期處于對血吸蟲蟲卵免疫應(yīng)答狀態(tài)，免疫細(xì)胞不斷分泌細(xì)胞因子。隨著Th2細(xì)胞因子如IL－13、IL－4等分泌增多，可通過STAT6、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(SOCS)1和核因子κB(NF－κB)等因子進(jìn)一步將信號傳遞到下游，激活A(yù)AM［16－17］。在急性血吸蟲感染時期AAM能減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而阻止蟲卵誘導(dǎo)的急性炎性損害［18］。但是在慢性血吸蟲感染期，AAM可促進(jìn)其他細(xì)胞增生和產(chǎn)生膠原纖維，分泌血管生成因子和成纖維細(xì)胞因子，如TGFβ、PDGF等，抑制CAM的活化信號，生成新生血管，使受損組織形成肉芽腫并促其纖維化，導(dǎo)致膠原沉積，成為血吸蟲病肝纖維化的重要始動因素之一。

2參與調(diào)節(jié)肉芽腫和肝纖維化的細(xì)胞因子

體液免疫和細(xì)胞免疫均參與，血吸蟲病所導(dǎo)致的肝纖維化以細(xì)胞免疫為主，尤其是T細(xì)胞產(chǎn)生的Th1和Th2，在纖維化形成和調(diào)節(jié)過程中的作用不容忽視。Th1主要分泌IL－12、IL－18、IFNγ等;Th2主要分泌IL－4、IL－5、IL－13、TGFβ1等［7］。IL－13和IL－4是功能研究最為清楚的Th2類細(xì)胞因子。在慢性血吸蟲感染的過程中，IL－13和IL－4主要參與巨噬細(xì)胞替代途徑活化并誘導(dǎo)纖維化發(fā)生發(fā)展，IL－13是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞替代途徑活化并促進(jìn)纖維化發(fā)展的主要細(xì)胞因子，而IL－4則是對IL－13促纖維化起增強(qiáng)作用［6］。調(diào)控IL－13誘導(dǎo)的AAM極化信號通路，是控制由AAM途徑產(chǎn)生肝纖維化的關(guān)鍵。除此之外，Th17細(xì)胞和其產(chǎn)生的IL－17、Ⅰ型膠原α1(Col1α1)、Ⅲ型膠原α1(Col3α1)、α－SMA等也參與了血吸蟲蟲卵引起的病理反應(yīng)。Meng等［20］研究發(fā)現(xiàn)IL－17通過激活Kupffer細(xì)胞表達(dá)促炎因子IL－6、TGFβ或通過刺激上調(diào)STAT3，促使HSC轉(zhuǎn)化成成纖維細(xì)胞，加速細(xì)胞外膠原沉積。IL－4、IL－13、IL－17等細(xì)胞因子在肝纖維化形成過程中發(fā)揮的重要作用，為治療提供了方向。

3微小RNA(microRNA)在血吸蟲病肝纖維化中的作用

目前已有研究證實(shí)，microRNA在血吸蟲誘發(fā)的機(jī)體固有免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。Murakami等［21］在檢測感染血吸蟲小鼠時發(fā)現(xiàn)，有11種microRNAs(mmu－let－7e、miR－125－5p、－199a－5p、－199b、－199b*、－200a、－200b、－31、－34a、－497和－802)呈現(xiàn)出較高表達(dá)量;和人患血吸蟲病相對比，其中4種(miR－199a、－199a*、－200a和－200b)相同，他們認(rèn)為這4種microRNAs和肝纖維化進(jìn)展密切相關(guān)。曾憲一等［22］在系統(tǒng)性總結(jié)microRNA與肝纖維化發(fā)病機(jī)制關(guān)系時指出，microRNA通過miR－29b、miR－200a、miR－146a等分子對TGFβ/S－mad信號通路進(jìn)行刺激和調(diào)節(jié)HSC的活化;過表達(dá)的miR－181b通過直接靶向CDNK1B(編碼p27蛋白)增加S期HSC的數(shù)量，miR－27a和miR－27b能靶向維甲酸X受體(retinoicXreceptor，RXR)α促進(jìn)HSC增殖。Guo等［23］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，miR－15b和miR－16通過靶向Bcl－2和caspase信號通路在對HSC凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

4展望

血吸蟲病肝纖維化是一個復(fù)雜的病理過程，HSC、巨噬細(xì)胞及多種調(diào)節(jié)因子參與其中，要想明確各個因素在其中的作用、理順信號通路的傳導(dǎo)機(jī)制，還需進(jìn)一步深入研究。隨著基因芯片技術(shù)的不斷發(fā)展，microRNA和基因表達(dá)譜是近年來血吸蟲病肝纖維化研究的熱點(diǎn)，可能開創(chuàng)新的思路，取得新的突破。對于血吸蟲病肝纖維化的細(xì)胞和調(diào)解分子機(jī)制的深入認(rèn)識，將有助于發(fā)現(xiàn)更多的藥物作用靶點(diǎn)，用于新藥研發(fā)，指導(dǎo)臨床治療，給血吸蟲病患者肝纖維化治療帶來新希望。

作者：趙雷楊東亮單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染病科