腫瘤個體定制化放療的療效范文

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《四川醫(yī)學(xué)雜志》2015年第五期

1BRGRT誕生的背景和依據(jù)

任何一種新治療策略的提出并被人們廣泛接受，必然都有其深刻的時代背景。那么，我們提出BRGRT放療策略的依據(jù)何在呢?

1．1當(dāng)前對“個體化”精確放療的迫切需求，是BR-GRT產(chǎn)生的“原動力”。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的進步，人類對放射線劑量的計算及精確投照的控制能力顯著增強，但這并不意味著放療的核心目標“治療增益比”已經(jīng)最大優(yōu)化。隨著癌癥療效的提高和生存期的延長，人們對副作用的控制和生活質(zhì)量的要求也日益提高。然而，現(xiàn)實面臨的問題是:不僅不同患者的同一類型腫瘤組織對放射線的敏感性存在差異，而且在同一患者的腫瘤組織在放療過程中敏感性也呈動態(tài)性變化;當(dāng)然，同一患者的腫瘤組織和正常組織對射線的反應(yīng)也會顯著不同。所有這些敏感性的差異和放射應(yīng)答的變化，對放療劑量的要求必定不同，因此，為實現(xiàn)“療效最好、副作用最小”，需要“個體化應(yīng)答引導(dǎo)的放射治療”。

1．2隨著對放射生物學(xué)應(yīng)答研究的深入和相關(guān)知識的積累，使得“應(yīng)答引導(dǎo)的放射治療”有了可能。當(dāng)今生物學(xué)是本世紀發(fā)展最快最有成效的學(xué)科，隨著基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組及代謝組等一系列組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類對諸多生物學(xué)現(xiàn)象和機制的認識更加深入，積累了海量的信息和數(shù)據(jù);同時層出不窮的影像功能、分子診斷技術(shù)(CT、MR、超聲、光學(xué)等)已在細胞、分子水平上與實驗室技術(shù)逐漸接軌，這勢必在未來與放射治療“精確本質(zhì)”事件“DNA”事件完美結(jié)合。同樣地，分子生物學(xué)帶動了放射生物學(xué)進步，對放射引起的早期應(yīng)答，細胞增殖、乏氧以及固有放射敏感性等核心問題均有了新的認識，相繼篩選出了一系列較為特異敏感的分子標志物，ATM、ADR、γ-H2AX、MDM2、Bcl/Bax等已得到臨床試驗的初步驗證［4］。至今，人們對放療引起的分子、細胞、組織和系統(tǒng)各層次的生物應(yīng)答均有了全面深入的認識。所有這些成果都為BRGRT的最終實現(xiàn)提供了知識上的儲備。

1．3放射物理和生物成像技術(shù)的進步為BRGRT提供了技術(shù)上的保障。以功能影像、分子成像、代謝成像等為代表的生物/生理成像技術(shù)，不同于傳統(tǒng)的解剖學(xué)成像，可將組織細胞內(nèi)所有的生理、生化、代謝及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程通過影像技術(shù)而“可視化”，使我們得以適時動態(tài)獲取活體內(nèi)的腫瘤和正常組織的生物學(xué)信息。同樣地，放射治療物理學(xué)也遠超出“放射”這一狹小空間的發(fā)展，近年來取得的豐碩成果在高能物理、數(shù)理模型、智能定位、劑量計算、大數(shù)據(jù)平臺質(zhì)控等臨床應(yīng)用理念上已使得放療更加精確，隨著對BED、EUD、α/β、TCP和NTCP等臨床物理計劃設(shè)計概念理解深入，使得所有生物學(xué)信息有可能轉(zhuǎn)化成放射物理學(xué)優(yōu)化手段［5］，后者永遠是放療的最終執(zhí)行者。綜上所述，BRGRT這一新的放療模式既有臨床上的迫切需要，又有了生物學(xué)知識的儲備，尤其是現(xiàn)代放射物理和影像技術(shù)提供了技術(shù)上的保障，使其具備了可行性。因此，可以相信BRGRT必將進入臨床，成為未來放療的主流模式。

2應(yīng)答引導(dǎo)的放射治療(BRGRT):概念、特征及現(xiàn)狀

基于放射線作用于腫瘤和人體正常組織所致的各種放射生物學(xué)反應(yīng)，實時、動態(tài)調(diào)整和優(yōu)化放射治療計劃和組織敏感性修飾等，以獲得真正個體化的最佳治療增益比。具體來講，放射生物學(xué)應(yīng)答包括①分子水平的反應(yīng)，比如DSB，ATM、ATR、γ-H2AX，以及早期反應(yīng)分子如Egr-1、c-fos等;②細胞水平的反應(yīng)，比如細胞凋亡、細胞自噬、細胞增殖速率及細胞周期改變等;③組織器官水平的反應(yīng)，包括體積的變化、炎癥、水腫、纖維化等;④整體水平的應(yīng)答，包括各種細胞因子如IL-1、IL-6、TNFα、TGFβ整體表達水平的改變等?？梢钥闯觯派鋺?yīng)答應(yīng)該是多層次、全方位和立體的，既包括了腫瘤組織也涵蓋了正常組織，既包括了早期的急性反應(yīng)也包含了晚期組織反應(yīng)，既有局部的也有全身的。基于以上放療應(yīng)答，對放療的反饋優(yōu)化包括了①放療計劃本身的優(yōu)化，包括同一靶區(qū)內(nèi)不同敏感性部位的劑量繪畫技術(shù);劑量分割模式等。②對腫瘤組織的放射增敏劑，以及對正常組織的放射防護因子;比如，對胸部放療的患者，基于TGFβ和肺纖維化損傷的密切相關(guān)性，依據(jù)患者外周血TGFβ的水平，采取相應(yīng)措施阻斷放療肺纖維化的發(fā)生。③基于放射引起的分子改變所實施的靶向治療，以及基因放射治療等。這里指出了應(yīng)答如何引導(dǎo)放療，不僅僅是放療靶區(qū)劑量分布的優(yōu)化，也包括對腫瘤組織的增敏和正常組織的保護，以及分子放射治療，全方位地修飾放療過程，BRGRT有可能在未來做到治療增益比最大化。BRGRT不僅是一種新的治療模式，更是一個全新的放療理念，其流程始于放療開始的第一次分割劑量或幾次分割劑量之后，貫穿于整個放療進程，不同的優(yōu)化手段可在不同的放療階段介入，總之，整個放療進程的每次分割都應(yīng)該不同，有所區(qū)別，根據(jù)腫瘤和正常組織的不同應(yīng)答而動態(tài)優(yōu)化。

2．1BRGRT的優(yōu)勢和特點應(yīng)答引導(dǎo)的放療是在自適應(yīng)放療(ART)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新理念，在放療優(yōu)化的依據(jù)和內(nèi)容上更進一步，更強調(diào)了生物、物理和化學(xué)等多角度多層次的信息綜合，尤其是注重實時動態(tài)放療過程和整體性，更加接近醫(yī)學(xué)的終極模式(P2醫(yī)學(xué))，即個體化(Person-alization)醫(yī)學(xué)和預(yù)測醫(yī)學(xué)(Predictivemedicine)。其主要特征是，不僅實現(xiàn)了生物學(xué)上的個體化，也做到了時間和空間上的個體化;也可根據(jù)無創(chuàng)、有創(chuàng)的生物和生物醫(yī)學(xué)臨床海量信息做到轉(zhuǎn)化為實時物理劑量預(yù)測性ART物理治療。

2．2BRGRT特征①信息綜合化。該模式充分利用來自于人體的多個層次的信息，即放射線引起的一系列“應(yīng)答”，非侵入性無創(chuàng)獲得關(guān)于腫瘤組織和正常組織的主要生物學(xué)特性，也包括生理、生化的，既有全身也有局部的，既有靜態(tài)的也有動態(tài)的。利用科學(xué)的手段將這些信息“轉(zhuǎn)化”成放射治療的優(yōu)化策略。②通常情況下，利用分子標志物“預(yù)測”腫瘤放射敏感性難以達到理想的敏感性和特異性。BRGRT避開了這一瓶頸問題，它不考慮腫瘤的缺氧狀態(tài)、細胞增殖等生物學(xué)背景，直接以放療引起的最終結(jié)局:細胞死亡的比率及分布情況來修飾靶區(qū)劑量的分布。③技術(shù)集成化。值得注意的是，BRGRT最大優(yōu)勢在于它融合所有可能的優(yōu)化手段，貫穿整個放療過程，不遺漏任何一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，放療計劃的優(yōu)化，放療實施中的質(zhì)量保證，腫瘤和周圍危險器官的放射敏感性修飾，科學(xué)地利用各種物理和生物的手段，并有機地整合在一起，實現(xiàn)放療優(yōu)化技術(shù)的集成化。④療效最優(yōu)化。這一放療模式綜合了所有正常組織和腫瘤組織的各種放射反應(yīng)，真正實現(xiàn)了個體化技術(shù)，同時也最大限度利用了最系統(tǒng)全面的優(yōu)化手段，必將給患者帶來最大利益，副作用最小，療效最佳。

2．3BRGRT現(xiàn)狀回顧當(dāng)今放療現(xiàn)狀，并結(jié)合四川省腫瘤醫(yī)院放療中心工作實踐，BRGRT的理念已初露端倪;在近15年率先開展的鼻咽癌精確放療過程中，我們一貫堅持探索的多次計劃模式，即在放療過程中，MRI動態(tài)觀察病灶體積變化，依據(jù)病灶大小重新勾畫靶區(qū)并修正放療計劃，以達到不遺漏靶區(qū)的情況下，最大限度地保護危險器官。經(jīng)過多年的大量工作和系統(tǒng)的研究，我中心已總結(jié)出放療中鼻咽癌病灶變化規(guī)律，并據(jù)此初步探索出最佳的修正計劃時機。我們的結(jié)果表明，修正后的靶區(qū)覆蓋率100%，正常組織劑量降低15%，放療反應(yīng)減輕40%，局控率99%，5年生存率90%［6］。胡超蘇等觀察了鼻咽癌調(diào)強放療過程中的靶區(qū)解剖及劑量分布的變化，18次分割放療后重掃CT，比較新老計劃在新CT的劑量和靶區(qū)體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腮腺體積比初始縮小6cc左右，新計劃腮腺劑量下降2．57-2．97Gy;同樣其他關(guān)鍵器官劑量也有明顯變化，相比老計劃，新計劃中腦干劑量由6．51Gy降至0．08Gy，脊髓由7．8Gy降至0．05Gy。據(jù)此，他們得出結(jié)論:鼻咽癌放療中根據(jù)病灶體積變化進行的再計劃可以更好地保護腮腺、脊髓和腦干等危險器官［7］。EricK．Hansen等分析了13例頭頸部腫瘤調(diào)強放療中再計劃的靶區(qū)和危險器官的劑量變化，結(jié)果提示，再計劃可使病灶和高危臨床區(qū)的劑量提高0.8－6.3Gy和0.2－7.4Gy不等，脊髓和腦干的最大劑量下降0.2－15.4Gy和0.6－8.1Gy［8］。JamesMechalakos等采用每周一次CBCT的辦法觀察了1例復(fù)發(fā)鼻咽癌頸部巨大包塊的縮小對脊髓劑量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純的病灶縮小對脊髓劑量分布并沒有太大影響［9］。Y．Zhang等觀察了放療再計劃在非小細胞肺癌放療中的作用，初步觀察了多程計劃治療模式在肺癌治療的作用，不僅大大提高了病灶的投照劑量，也最大限度保護了正常肺組織［10］。分析以上鼻咽癌和肺癌再計劃治療，本質(zhì)上屬于應(yīng)答引導(dǎo)的放療模式，放療過程病灶體積的變化是放療引起的最基本的放療應(yīng)答，利用這一放療反應(yīng)重新勾畫靶區(qū)，修正放療計劃，引導(dǎo)鼻咽癌的調(diào)強放療，體現(xiàn)了BR-GRT放療的核心精神，可以推斷，隨著分子影像技術(shù)的進步，將有越來越多的生物學(xué)應(yīng)答用于引導(dǎo)放療優(yōu)化。另一個BRGRT實踐的例子:我院在晚期同一個患者的多個不同病灶區(qū)，根據(jù)屬性及生物信息采用不同分割劑量和分割方式，在短期評估治療分割劑量在病灶的變化和正常組織反應(yīng)，找出獲得最佳療效的分割方式，以便決定最終主體在在空間、物理不同模式設(shè)計的最佳劑量上完成治療，初步的統(tǒng)計結(jié)果(未發(fā)表的數(shù)據(jù))顯示，這種治療模式不僅大大提高了腫瘤的局控率，也顯著減輕了放療副作用，實現(xiàn)了局部晚期患者利益最大化。再次證明了BRGRT放療理念的初期研究科學(xué)性和先進性。

3BRGRT和BGRT的區(qū)別

可以看出，BRGRT充分考慮了放射引起的個體差異性生物應(yīng)答，并將這種差異反饋到放療計劃和執(zhí)行過程，通過反復(fù)的反饋和修正才使放療徹底實現(xiàn)“量體裁衣式”優(yōu)化。目前的生物調(diào)強放療模式是根據(jù)治療前的生物學(xué)信息，如乏氧、增殖及敏感性預(yù)測分子來指導(dǎo)放療，所有這些只是治療前的預(yù)測，不一定代表實際放射應(yīng)答情況。生物現(xiàn)象的復(fù)雜性，很難發(fā)現(xiàn)理想的預(yù)測標志分子;放療應(yīng)答涉及復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，單一或少數(shù)幾個分子標志難以真實描繪放療結(jié)果;事實上，由于現(xiàn)實病例的復(fù)雜性，大小、部位以及個體差異，現(xiàn)有的任何分子標志僅能一定程度上(特異性、敏感性低)代表了放療的實際反應(yīng)。而BRGRT則是根據(jù)放療引起的腫瘤和正常組織的實際反應(yīng)來反饋到放療計劃的修正和優(yōu)化，這是一種“投石問路”式的策略，顯然比前者更貼近實際預(yù)后。BRGRT采用的是逆向思維，越過放射生物學(xué)機制的“潘多拉盒子”，以實際放射應(yīng)答反饋指導(dǎo)放療，這是一種高效務(wù)實的思路，省去中間復(fù)雜的機理和過程。這種實時放射應(yīng)答引導(dǎo)的放療模式，不僅使腫瘤得到了最合適的照射劑量，也兼顧了正常組織的實際耐受劑量，而目前現(xiàn)有的正常組織耐受劑量標準均是經(jīng)驗性的或人群平均水平，并非個體實際耐受水平，或許具體的病人耐受劑量高于當(dāng)前的耐受劑量標準，可適當(dāng)提高腫瘤劑量，而不會出現(xiàn)嚴重的放療副作用。

4BRGRT放療模式的未來趨勢

現(xiàn)今，雖然少數(shù)放療學(xué)家們已開始探索試用BR-GRT，并在某些腫瘤的放療中取得可喜的療效，但距實現(xiàn)真正的BRGRT還要進行大量的研究，尚有諸多問題待解決:①尋找一系列能確切代表分子、細胞和整體等層次放射應(yīng)答的標志物，不僅能可靠地代表腫瘤組織的控制情況和臨床療效，也能反映正常組織的敏感性和耐受劑量。雖然已有相當(dāng)數(shù)量的類似分子處于研究中，但特異又敏感的標志物還很少，也許miRNA、單細胞等快速進展的分子生物學(xué)研究未來更趨于合理的分子放射生物學(xué)評估。②建立一整套檢測以上放射應(yīng)答的技術(shù)手段，必須是無創(chuàng)的、實時的、動態(tài)地獲取活體內(nèi)的腫瘤和正常組織放射生物學(xué)應(yīng)答。現(xiàn)有的分子功能成像技術(shù)如PET、SPECT、fMRI等，尚不能完全滿足BRGRT的實際需要，未來超聲、介入、光學(xué)醫(yī)學(xué)等特異的標志與現(xiàn)代影像構(gòu)成的復(fù)合研究組學(xué)更具挑戰(zhàn)性。③探索如何將所獲放射應(yīng)答的信息整合到放療計劃，需要充分利用物理和數(shù)學(xué)手段，往往是跨學(xué)科的，把各種放射反應(yīng)反饋融合進放療過程。④作為一種新的治療模式，BRGRT需要建立起標準化的工作流程和規(guī)范，以便推廣和普及，大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)化的現(xiàn)代信息轉(zhuǎn)化在放療應(yīng)答與質(zhì)控上應(yīng)具有更實際可靠的應(yīng)用價值?？傊珺RGRT是在現(xiàn)有的IMRT、IGRT、ART基礎(chǔ)上，充分融合了生物學(xué)、物理學(xué)、影像技術(shù)、數(shù)學(xué)及計算機科學(xué)等前沿理論和技術(shù)，順應(yīng)個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢，代表未來主流放療技術(shù)的一種治療模式。相信在各類科學(xué)家的共同努力下，BRGRT將得到更深入的發(fā)展并造福腫瘤患者。

作者：王衛(wèi)東 郞錦義 單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院  四川省腫瘤醫(yī)院放射腫瘤治療學(xué)醫(yī)學(xué)重點學(xué)科