中醫藥對椎間盤退變因子MMPs的作用范文

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1MMPs與椎間盤退變的關系

椎間盤退變主要原因之一是生物力學的失衡，力學特征喪失的直接原因來自基質成分的改變，MMPs通過影響基質合成和降解，導致成分紊亂和功能的改變，在椎間盤退變中發揮著重要作用，是降解細胞外基質（ECM）的關鍵酶類之一。正常椎間盤中，細胞外基質總是處于合成和分解的動態平衡之中，當椎間盤發生退變時，合成作用減弱，分解作用增強，動態平衡失序，Ⅰ型膠原取代Ⅱ型膠原，蛋白多糖含量下降，髓核水分及固有彈性缺失，從而加劇了椎間盤的進一步退變［3］。

1．1MMP－1張博等［4］認為MMP－1與腰椎間盤退變有關，是導致基質成分紊亂及功能性改變的原因之一，通過影響椎間盤細胞外基質合成和降解，在椎間盤退變中發揮作用。李先安等［5］檢測突出和非突出椎間盤MMP－1、3酶活性和肉芽組織生長狀態，得到突出組MMP－1和MMP－3含量較非突出組含量明顯增高（P＜0．01）；肉芽組織的形成隨著MMP－1和MMP－3的表達增強而增多；提示MMP－1和MMP－3與椎間盤病理改變有關。陳剛等［6］探討人退變椎間盤髓核MMP－1和TIMP－1表達在椎間盤退變中的作用，認為髓核細胞MMP－1高表達，TIMP－1低表現，使MMP－1／TIMP－1平衡紊亂，加速基質代謝，Ⅱ型膠原過度降解，改變膠原結構，髓核纖維化，降低椎間盤彈性，導致椎間盤退變。

1．2MMP－3唐穎等［7］應用PCR－RFLP法分析測定腰椎間盤退變患者，得到MMP－3等位基因5A在病例組中的分布明顯高于對照組（P＜0．05）。楊圣等［8］采用ABC免疫組化方法，測定突出椎間盤標本和非突出椎間盤標本內MMP－3和TIMP－1的表達情況，結果提示：突出椎間盤中的MMP－3較非突出椎間盤的多，其差異有顯著性意義。Haro等［9］在椎間盤突出重吸收的模型中，發現MMP－3的存在，是降解基質，產生椎間盤退變的因子之一；反之，則椎間盤不易產生退變，可推論MMP－3是椎間盤ECM降解的關鍵酶之一。

1．3MMP－9MMP－9是生理和病理狀態下細胞外基質代謝的關鍵酶之一，能持續降解間質的纖維類膠原，在細胞外基質重塑中具有重要作用。王兆豐等［10］利用免疫染色法對退變性腰椎間盤標本進行研究，提示MMP－9在退變腰椎間盤組織中高表達性。趙瑛等［11］等采用RT－PCR和Western－Blot法檢測突出型腰椎間盤髓核標本MMP－9mRNA和蛋白質含量，客觀地反應了突出型髓核組織MMP－9mRNA代謝活躍，蛋白質高度表達。MMP－9過度表達及活化可能會導致髓核細胞外基質代謝失衡，不能有效地緩沖椎間盤所承受的各種應力，加速髓核組織變性過程。

1．4MMP－13降解Ⅱ型膠原的關鍵酶類之一，能減少蛋白多醣的分解，可能與應力負荷有關。高希武等［12］檢測MMP－13在大鼠退變椎間盤中的作用，相較于正常組，模型組椎間盤髓核組織中MMP－13有較高表達，具統計學意義（P＜0．05）。孫東良等［13］經由動物實驗發現退變腰椎間盤組織MMP－13、IL－1的水平明顯提高（P＜0．05），IL－1可誘導MMP－13增強表達，導致Ⅱ型膠原基因表達降低。鄧迎豐等［14］也經由實驗加強了MMP－13與椎間盤退變過程相關的說法，可以推論MMP－13過度表達，可能會使椎間盤髓核細胞外基質代謝失衡，最終導致椎間盤退變。

2中醫藥研究對椎間盤退化因子MMPs表達的影響

2．1血瘀痹阻

2．1．1益氣化瘀法《素問•痹論》曰：“痹在骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于內則不仁”。施杞等［15，16］以動物實驗探討益氣化瘀補腎方及拆方對退變椎間盤細胞外基質相關代謝酶MMP－13的影響，發現中藥益氣化瘀補腎方組退變型椎間盤MMP－13mRNA表達較低于益氣化瘀方組和益氣補腎方組，明顯優于莫比可片組和對照組，表明在治療椎間盤退變中，以益氣化瘀補腎法最為有效，可推測通過調節MMP－13／TIMP－1分解合成的平衡，有效減緩椎間盤退變過程，可佐證頸椎病“從痹論治”的觀點。許理忠［17］觀察SD大鼠用藥后軟骨細胞分泌MMP－3mRNA和TIMP－1的水平表達情況﹐發現益氣化瘀方組較芬必得組和對照組可減少MMP－3的分泌，增加TIMP－1的表達，說明中藥益氣化瘀方作用機制﹐可能在于抑制MMP－3合成及增加TIMP－1的分泌，起到緩解椎間盤軟骨細胞凋亡的速度。江建春等［18，19］通過建立氣虛和血瘀型頸椎病動物模型，發現頸椎病組的MMP－13基因表達提高，氣虛和血瘀癥狀會加重椎間盤的退變。

2．1．2活血化瘀

黃異飛［20］認為椎間盤退變性疾病多因跌仆損傷，脈絡受損，血行不暢凝滯而成血瘀之癥，不通則痛，以中藥方活血祛痛湯，加傷科黑藥膏敷貼綜合治療，觀察兔腰椎間盤退變炎性因子TNF－α、MMP－3的情況，結果顯示：經過治療后能降低退變椎間盤中炎性因子TNF－α、MMP－3的含量，恢復髓核組織含水量，抑制炎性反應。

2．2風寒濕痹

施杞等［21］以《內經•痹論篇》：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”理論為基礎，使用科學方法模擬風寒濕邪刺激家兔頸部，發現風寒濕邪引起的椎間盤退變過程中，MMP－1和MMP－3的活性明顯高于對照組，且刺激越重活性越高，研究顯示風寒濕邪刺激會使MMP－1和MMP－3表達提高，促使椎間盤細胞外基質降解，進一步證實中醫“痹癥”風寒濕痹癥型學說基礎。

2．3單味中藥

近年來學者在探討單味中藥對治療椎間盤退變因子mmps方面也大有斬獲。（1）枸杞多糖：陳德勝等［22］觀察枸杞多糖對大鼠退變椎間盤組織MMP－3表達的情況，提示枸杞多糖可抑制MMP－3的表達，可能對蛋白多糖有間接降解作用。（2）葛根素：葛根之性專在“解肌”，是頸椎病常用中藥之一。謝煒等［23］探討葛根素對椎間盤退變中MMP－3和TGF－β1含量的影響，得到葛根素可有效降低MMP－3含量，提高TGF－β1含量的結果，提示葛根素對推遲椎間盤退變的功效，可能是通過對MMP－3和TGF－β1含量的調控，影響椎間盤細胞外基質合成降解的平衡。（3）芹菜素：芹菜性味甘平，主益氣，保血脈，內含芹菜素，可能借著抑制軟骨細胞一氧化氮的產生，減少MMP－3的表達，以維持基質分解合成的平衡。柳根哲等［24］以芹菜素干預體外人髓核細胞進行研究，結果表明在一定壓力的靜水壓下，芹菜素可恢復MMP－3／TIMP－1的動態平衡，推遲細胞外基質過度分解，抵抗椎間盤退變程度。

2．4其他

王學新等［25］以大鼠動靜力失衡退變頸椎間盤為模型，針刺其頸夾脊穴治療，觀察椎間盤退變相關因子MMP－1、MMP－3、TIMP－1的變化，得到針刺組MMP－1、MMP－3較對照組減少，而TIMP－1較對照組增多（P＜0．05）；可推論針刺頸夾脊穴調控頸椎間盤退變的作用機制是藉由降低MMP－1、MMP－3，增強TIMP－1，達到降低椎間盤膠原過度分解以調控椎間盤退變。

3小結

椎間盤退變性疾病相似于中醫痹癥的范疇。《素問•痹論》：“痹在骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于內則不仁。”“風寒濕三氣雜至，合而為痹。”理論，治療多外以祛風散寒除濕，內以益氣活血化瘀為法，經由動物實驗或臨床病例收集方式，可推論中醫藥療法可能經由抑制MMPs的過度表現，使膠原纖維降解與合成平衡，改善髓核含水量，增加椎間盤應力負荷，減緩椎間盤退變程度。但中醫中藥關于基質金屬蛋白酶的研究尚處于起步階段，存在動物實驗資料過少、可重復性差、臨床研究沒有相對應的藥理研究等不足，有關其深入的作用通路以及其作用的時相性尚有待進一步的研究。

作者：王裔雯施杞王擁軍單位：上海中醫藥大學附屬龍華醫院中醫骨傷科上海中醫藥大學脊柱病研究所