頭風靈顆粒治療偏頭痛藥理鎮痛作用范文

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〔摘要〕目的研究頭風靈顆粒的鎮痛藥理活性。方法通過硝酸甘油致大鼠偏頭痛、熱刺激小鼠、醋酸致小鼠扭體等3種藥理模型探討頭風靈顆粒治療偏頭痛的效果和鎮痛的作用機制。結果頭風靈顆粒中劑量組抑制硝酸甘油所致大鼠撓頭次數強于西比靈;中、低劑量組對硝酸甘油所致偏頭痛大鼠血漿一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)含量有不同程度的抑制，且優于西比靈;抑制降鈣素相關基因肽(CGRP)含量西比靈作用相當;能夠改善硝酸甘油所致大鼠5-HT及NE含量;頭風靈顆粒可以使熱致痛小鼠的痛閾時間得到有效的延長，醋酸誘發的小鼠扭體反應也能夠被有效地減少。結論頭風靈能夠通過改善大鼠血管活性物質和神經遞質水平失常，減弱神經性炎癥，改善血管舒縮功能障礙，從而緩解偏頭痛癥狀。

〔關鍵詞〕頭風靈顆粒;偏頭痛;鎮痛作用

偏頭痛現代醫學又稱為原發性血管性頭痛，為功能性頭痛的一種，是一組反復發作的慢性疾病。偏頭痛的發生與腦內神經遞質的水平有著密切的關系，特別是5-羥色胺(HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)。大腦內源性5-HT、NE及DA與其相應的自身受體結合，影響機體的各種生理活動，并對進一步的遞質代謝起調節作用。在偏頭痛發作過程中的不同階段，腦內不同神經遞質呈現出升高、降低的相應變化規律。頭風靈顆粒由白芷、川芎、五味子組成，是在臨床基礎上總結出來的經驗方，有較好的療效。本研究采用硝酸甘油注射誘導實驗性偏頭痛大鼠模型，觀察頭風靈顆粒對偏頭痛大鼠痛覺的影響及其鎮痛作用。

1材料與方法

1.1實驗動物

清潔級Wistar大鼠，長春市億斯實驗動物技術有限責任公司提供，合格證號:SCXK(吉)-2010-0001。ICR小鼠，吉林大學基礎醫學院動物實驗中心提供。

1.2藥品與試劑

頭風靈顆粒(自制);阿司匹林(阿斯利康制藥有限公司);乙酸(北京化工廠);硝酸甘油(山東圣魯制藥有限公司);西比靈(西安楊森);氯化鈉注射液(吉林省都邦藥業股份有限公司);一氧化氮(NO)試劑盒、一氧化氮合酶(NOS)試劑盒、降鈣素相關基因肽(CGRP)試劑盒、NE試劑盒、5-HT試劑盒，均為美國BD公司產品。

1.3儀器

電子天平(ES500-2型，沈陽亮衡天平儀器有限公司);智能熱板儀(YLS-6A，山東省醫學科學院設備站)。

1.4方法

1.4.1硝酸甘油致大鼠偏頭痛的實驗方法1.4.1.1實驗分組及方法取體重為180～220g的Wistar大鼠60只，雌雄各半，隨機分為空白組(予生理鹽水0.5ml)、模型組(予硝酸甘油)、陽性組(予西比靈0.9mg/kg)、頭風靈顆粒高劑量(7.2g/kg)組、中劑量(3.6g/kg)組、低劑量(1.8g/kg)組，每組10只。連續灌胃給藥7d，空白組與模型組灌胃給予蒸餾水，于末次給藥后30min開始復制偏頭痛動物模型。除空白組外，各組按10mg/kg皮下注射硝酸甘油注射液，空白組皮下注射生理鹽水〔9，10〕。1.4.1.2大鼠血漿NO、NOS及CGRP的檢測大鼠皮下注射硝酸甘油4h后，20%烏拉坦麻醉，腹主動脈取血，4℃1000r/min，離心5min，分離血漿，－80℃保存，采用酶聯免疫分析法按試劑盒說明進行檢測。1.4.1.3大鼠腦組織NE、5-HT測定大鼠皮下注射硝酸甘油4h后，20%烏拉坦麻醉，冰臺上取腦組織，0.9%氯化鈉溶液洗去表面浮血，取0.5g腦組織加0.9%氯化鈉溶液制備10%腦組織勻漿，－80℃保存，采用酶聯免疫分析法按照試劑盒說明測定腦組織NE、5-HT的含量〔12〕。1.4.2頭風靈顆粒的鎮痛作用采用醋酸致小鼠扭體法、熱板法為鎮痛模型，考察頭風靈的鎮痛作用。1.4.2.1熱刺激小鼠痛閾值的實驗方法取體重為15～17g的雌性ICR小鼠90只，分別放在(55.0±0.5)℃智能熱板儀上測正常痛閾值，以小鼠舔后足、踢腿、跳躍為基礎痛閾。基礎痛閾值控制在10～30s，不滿足條件者被淘汰。取痛閾值10～30s的小鼠72只，隨機分為空白組、生理鹽水組(予生理鹽水0.5ml)、陽性對照組(予阿司匹林130mg/kg)，頭風靈顆粒高劑量(2140mg/kg)組、中劑量(1052mg/kg)組、低劑量(526mg/kg)組，每組12只。在第3天給藥60min后測定各組小鼠的痛閾值。開始計時，觀察小鼠出現舔后足的反應再停止計時，這段時間為該只小鼠給藥后的痛閾。在熱板鎮痛實驗中，為了避免小鼠后足被燙傷，確定60s為中斷時間，超過60s者按照60s計。熱板鎮痛實驗給藥后痛閾值超過給藥前50%以上者認為有鎮痛作用。1.4.2.2醋酸致小鼠扭體的實驗方法取體重16～18g的ICR小鼠72只，雌雄各半，隨機分組同1.4.2.1，每組12只。各組小鼠在第3天給藥60min后，腹腔注射0.6%醋酸0.01ml/g。觀察并記錄注射醋酸和小鼠20min內的扭體次數，計算抑制率(%)=(對照組平均扭體次數－實驗組平均扭體次數)/對照組平均扭體次數×100%。1.5統計學處理運用SPSS13.0軟件，組間比較進行單因素方差分析、LSD檢驗，組內進行配對t檢驗。

2結果

2.1對硝酸甘油致偏頭痛的影響

2.1.1頭風靈顆粒對硝酸甘油致偏頭痛大鼠撓頭次數的影響與空白組比較，模型組在0～120min內撓頭次數均明顯增加(均P＜0.001)，證明造模成功。31～60min，頭風靈中、低劑量組與模型組比較差異有統計學意義(均P＜0.01);91～120min，頭風靈中、高劑量組與模型組比較差異有統計學意義(P＜0.001，P＜0.01)。見表1。說明頭風靈能夠明顯抑制硝酸甘油致大鼠撓頭次數增加，對實驗性偏頭痛有鎮痛作用。現扭體反應。醋酸誘發的小鼠扭體反應，在給藥后能夠得到有效抑制;且與生理鹽水組比較，小鼠扭體次數在給藥后明顯減少(P＜0.01)。見表5。

3討論

NO被普遍認為是引起原發性頭痛的觸發物〔1〕，在偏頭痛患者外周血中可檢測到NO水平升高〔2〕;NO釋放可擴張腦膜血管并激活神經元〔3〕，進而增加痛覺的傳導，導致中樞敏化〔4〕。NO由NOS產生，NO信號傳導激活可溶性鳥苷環化酶(sGC)產生環鳥苷酸(cGMP)，進而引起蛋白激酶的磷酸化。三叉神經血管系統可檢測到來源于血管內皮細胞、神經元、星形膠質細胞的NO，NO可促使CGRP和神經遞質釋放，進而引起血管擴張或神經信號的傳遞〔5〕;反過來，CGRP使血管的eNOS活化產生NO，NO彌散入血管平滑肌激活鳥苷酸環化酶，導致cGMP形成，進而使細胞內Ca2+降低，引起血管舒張〔6〕。5-HT是偏頭痛重要的神經遞質，目前很多抗偏頭痛藥物都是通過作用于5-HT受體起作用的〔7〕。曲坦類藥物為選擇性的5-HT1B/1D受體激動劑，能有效控制偏頭痛急性發作，已成為治療偏頭痛急性發作最有效的一線藥物。NE廣泛存在于中樞和周圍神經系統中，在偏頭痛患者發作期和間歇期存在異常表現。謝煒等〔8〕研究發現，無先兆偏頭痛的患者發作期血漿5-HT、NE含量低于正常對照組，治療后血漿DA和NE均與治療前有顯著性差異。本實驗顯示，頭風靈能明顯改善偏頭痛動物模型的行為學癥狀，減少動物的陽性反應次數，具有一定的鎮痛鎮靜作用。本研究還提示，皮下注射硝酸甘油后血漿NOS、NO、CGRP含量升高，頭風靈能夠明顯抑制硝酸甘油所致大鼠NO、NOS含量升高，對CGRP含量顯著抑制。頭風靈能夠通過改善大鼠血管活性物質和神經遞質水平失常，減弱神經性炎癥，改善血管舒縮功能障礙，從而緩解偏頭痛癥狀。本實驗結果表明，頭風靈顆粒能顯著延長小鼠熱板痛閾時間，有效減少醋酸誘發的小鼠扭體反應;既對中樞神經有鎮痛作用，對外周神經也有鎮痛作用，并與劑量有一定的關系，為今后的進一步研究提供了可靠的依據。

參考文獻

8謝煒，陳寶田，朱成全.無先兆偏頭痛患者血單胺類遞質變化的研究〔J〕．卒中與神經疾病2001;8(1):35-7.

作者：李霞 王立志 單位： 長春中醫藥大學附屬醫院