復方中藥網絡藥理學的研究進程范文

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摘要:中醫藥在整體觀和辯證論治理論指導下，對復雜疾病的治療有著獨特優勢，但因復方中藥“多成分、多途徑、多靶點”協同作用的特點，使其現代化進程緩慢。隨著網絡藥理學的興起，其整體性、系統性的特點與中醫藥整體觀、辯證論治原則一致，目前已被廣泛應用于中藥研究。本文將對中藥復方研究現狀、網絡藥理學概況進行概述，主要從藥效物質基礎、作用機制、新藥研發、新適應癥、中藥配伍規律等方面介紹網絡藥理學在中藥復方研究領域中的應用及存在的問題。

關鍵詞:復方中藥;網絡藥理學;研究進展

隨著單靶點、高選擇性的新藥物在復雜疾病治療上不斷出現安全性低、有效性差等現象［1-2］，人們開始意識到“一藥，一靶，一病”還原論藥物研發模式的局限性。復方中藥有著“多成分、多途徑、多靶點”協同作用的特點，使其在癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等復雜疾病的治療上發揮著獨特優勢，但其藥效質基礎和作用機制不明確，中藥材質量難以控制，很難從整體到細胞及分子水平進行系統全面的研究［3］。2007年，“網絡藥理學(networkpharma-cology)”的概念由英國鄧迪大學藥理學家Hopkins在Na-tureBiotechnology雜志中首次系統闡述［4］，它是在組學和大數據高速發展的基礎上，融合了系統生物學、生物信息學等多門新興交叉學科，從改善或恢復生物網絡平衡的角度來認識藥物與機體之間的作用關系，對生物系統網絡進行整體分析［5］。本文將對中藥復方研究現狀、網絡藥理學概況進行概述，主要從藥效物質基礎、作用機制、新藥研發、新適應癥、中藥配伍規律等方面介紹網絡藥理學在中藥復方研究領域中的應用及存在的問題。

1復方中藥與網絡藥理學結合研究的可行性

中藥復方是指在整體觀和辨證論治理論的指導下，根據病機和藥性理論，按照君臣佐使、七情和合等配伍原則組成的具有特定主治功效的藥方［2］，其化學成分復雜，是通過多味中藥與多個靶標的協同作用來發揮藥效的。而網絡藥理學一方面其整體性、系統性的特點與中醫藥“整體觀念”、“辨證論治”的理論一致;另一方面，其研究模式由以往“單藥物、單靶點”向“疾病-基因-靶點-藥物”轉變［5］，與中藥復方“多成分、多途徑、多靶點”的協同作用特點有異曲同工之妙。從網絡藥理學角度分析，其機理可能正是由于通過配伍藥物之間相互協作、藥物及其配體之間相互作用這一復雜關系網中的節點相互制約，使中藥復方能有效打擊疾病相關節點，保護整體網絡平衡［6-7］。因此，將網絡藥理學應用于中藥復方研究具有獨特的優勢。

2網絡藥理學研究思路與常用數據庫

2.1研究思路

對網絡藥理學的研究通常是先整合篩選數據庫中的現有數據，建立特定藥物作用機制網絡預測模型，再從生物網絡平衡的角度解析藥物發揮作用的藥理機制［8］。Gu等［9］提出一種基于網絡的復方中藥研究計算工作流程，先提取基礎數據構建與疾病相關的生物網絡，采用對接或分子動力學等方法量化化合物和蛋白質之間的相互作用，基于ODE來模擬生物網絡動態，最后結合網絡拓撲分析和化學信息學來預測TCM數據庫內部天然化合物的安全性，該方法不僅有助于闡釋配方的劑量效應，其仿真結果也有利于設計幾種新的復方藥物組合。此外，除了蛋白質組學、基因組學、代謝組學等技術外，還包括高通量、高內涵、雙高通量基因表達檢測技術，分子相互作用技術等［10］，這都為網絡藥理學研究提供了準確可靠的基本數據。

2.2常用數據庫

目標網絡的構建往往采用生物學、藥理學知識梳理的方法，或應用數據庫和統計分析［11］。常用的藥物分子數據庫有DrugBank、TCM-GeneDIT、中藥化學信息數據庫、中國天然產物數據庫等，它們提供了藥物分子的結構、功能、作用途徑等信息數據;常用的靶點數據庫有OMIM、ThomosonPharma、TherapeuticTargetDatabase、EntrezGene等，它們主要提供與疾病相關的基因、蛋白質靶點信息及藥物分子-靶點作用關系信息。網絡藥理學的大量數據分析離不開計算機技術的輔助，網絡可視化工具可將復雜數據進行整合，直觀呈現網絡節點的相互聯系，可視化工具主要有Cytoscape、Pajek、GUESS、WIDAS等［12］。

3網絡藥理學在復方中藥研究中的應用

3.1藥效物質基礎與作用機制

網絡藥理學在復方中藥研究中主要體現在藥效物質基礎方面［13］，如預測復方中藥活性成分、潛在靶標、可能作用的信號通路及主要藥效成分［14-15］。袁文峰等［16］采用分子對接及生物網絡功能模塊識別技術，構建復方成分-靶點網絡、復方成分-成分網絡，發現復方丹參滴丸治療動脈粥樣硬化的作用機制涉及炎癥、免疫和氧化應激，主要成分為丹參素、原兒茶醛、丹參酮Ⅵ等。Zeng等［17］采用網絡藥理學方法揭示了黃芪丹參復方治療妊娠高血壓綜合征的藥理作用機制，即先通過數據庫分別獲得化合物和疾病的相關靶標，再基于靶標和其他人類蛋白質的相互作用構建化合物-疾病目標-蛋白質間的網絡關系，富集分析結果表明該方可能直接調節疾病模型中的幾種生物學過程及其基因。張建永等［18］基于網絡藥理學預測及體外細胞驗證的方法，研究丹參-山楂有效組分配伍抗動脈粥樣硬化的作用機制。Zeng等［19］基于網絡藥理學方法，通過藥物相似性評估、Caco-2滲透性預測等手段，發現了陽和湯與HER2陽性乳腺癌相關的潛在靶向、生物過程和作用途徑。Jiang等［20］通過高通量篩選與網絡藥理學相結合方法，鑒定出丹紅注射液中9種抗炎成分和與NF-κB相關的20個信號傳導途徑，證實NF-κB抑制劑的抗炎效應是多靶點作用結果。Tao等［21］通過構建“潛在目標網絡”，從PharmGKB數據庫獲取靶點信息，預測出58種生物活性成分和32種潛在靶標，成功闡述了姜黃素配方的作用機制，并且進一步發現姜黃為預防心血管疾病的主要成分。

3.2新藥研發

采用網絡藥理學方法發現新藥的主要途徑是通過構建靶標-疾病之間的復雜關系網絡，挖掘其中關鍵節點和功能模塊，用于尋找單分子多靶點或多分子多靶點的潛在新藥［22］。Tang等［23］以網絡藥理學為基礎，對新型中藥治療急性皮膚炎的研究中發現基質金屬蛋白酶-9起到重要作用，金絲梅、苔景天、雷公藤可作為避免四環素副作用、提高治療效果的新藥物配方。Hu等［24］收集了1980—2013年14種中醫藥核心刊物及10種中醫學院學報所涉及治療糖尿病的復方中藥，共1200余首，通過數據庫篩選出28味中藥及其有效成分和相關靶點蛋白，并對不同中藥復方組合進行檢測，最終為復方中藥治療2型糖尿病提供新的有效的組合方式。Klee等［25］基于以往單藥物治療癲癇病的失敗，提出多靶向方法(即“網絡藥理學”)，對正在臨床使用而且具有不同作用機制的抗癲癇藥進行活性評估和篩選新型藥物組合，從而為抗癲癇新藥研發提供參考。Tang等［26］利用多藥物靶點預測、網絡分析等網絡藥理學方法，從預防過敏性鼻炎的麻黃附子細辛湯中成功鑒定出41種生物活性成分，其中37種與抗過敏性鼻炎相關，4種具有抗炎作用。Kumar等［27］基于靶向癌癥睪丸抗原藥物的無毒性，通過建立700個人類CT抗原的蛋白相互作用網絡，鑒定出一組對癌細胞有害、對正常細胞不產生任何影響的假定蛋白。Gu等［28］建立了一個心血管疾病草藥資料庫，可對從藥用植物中分離出的天然產物進行虛擬篩選和藥物發現，為人們提供了一個簡化天然藥物發現、探索中藥作用機制的平臺。

3.3發現中藥復方新適應癥

Ke等［29］基于分子對接技術和網絡分析，對收集到的7362種草藥和58147種中藥材中的活性化合物進行口服生物利用度、中樞神經系統(CNS)滲透性等預測，再通過ROC曲線評估預測結果，最終鑒定出504種草藥可用于抗神經變性疾病。Zeng等［30］以桂枝茯苓丸為例，分別從中草藥數據庫、在線人類孟德爾遺傳數據庫中收集有關該方成分活性和子宮肌瘤疾病的信息，再利用Cytoscape進行網絡構建和可視化分析，最終發現其作用通路和信號因子。Xiao等［31］通過結合網絡藥理學和系統生物學方法，發現六味地黃丸不同活性成分組合可作用于共同的網絡化靶點，這不僅有助于闡述六味地黃丸傳統的“異病同治”原則，還發現了它有阻止疾病從炎癥發展到癌癥階段的新功效。

3.4中藥配伍規律

復方中藥是一個復雜網絡體系，現代醫學認為，它是通過針對復雜疾病網絡多個成分綜合作用的強度來抵抗疾病，從而使生物系統平衡恢復，而網絡藥理學正是基于藥物-基因-疾病的共模塊分析來闡述復方中藥方劑配伍的。Liu等［32］基于網絡藥理學方法，從管花肉蓯蓉中篩選出63個潛在活性化合物和133個直接或間接相關靶點來預測藥物的數據集組合，并根據算法概率集成方法(PEA)得出的12種藥物組合構建化合物-靶標-通路網絡來發現相應藥理作用。Wu等［33］通過整合疾病相關基因構建急性心肌缺血特異性有機體干擾網絡，發現芪參益氣復方整體評分(864.48)優于所有單一藥材，而黃芪、丹參評分較高(680.27、734.31)，即療效良好。Li等［34］借助網絡藥理學方法，發現復方中藥中新的藥物組合，即基于疾病基因預測靶向特征和藥理作用高通量篩選具有協同作用的多種化合物，并解釋其組合規則和網絡調節效應，最后以清絡飲、六味地黃丸等復方為例驗證該方法的有效性。Sheng等［35］采用網絡藥理學方法研究治療心血管病的復方血栓通膠囊，通過構建藥理學綜合模型成功預測與凝血、纖維蛋白溶解等相關的22種成分和41個蛋白質靶標，同時對化合物-蛋白質目標進行關聯分析，通過單味藥之間的重要交叉靶標表明，多種活性成分可能同時與同一個靶點發生相互作用，從而解釋了復方中藥“君臣佐使”的配伍規律及協同作用特點。

3.5病證結合

中醫學病證結合的概念早在《黃帝內經》中就有所論述，而現代病證結合是指將現代醫學中的“病”與中醫理論中的“證”相結合進行研究。復方中藥網絡藥理學融合病證理念，通過構建“藥物-靶標-病證”復雜關系網絡，以相關蛋白、靶點為節點，從而多層次、系統地表征疾病或證候與生物分子的關系［34，36］。此外，學者們發現同一種疾病所處發展階段不同，相關功能基因或蛋白發揮的作用也有所差異，故需采取異病同治，這與中醫同病同治、異病同治的內涵不謀而合［37］。李琳等［38］通過數據庫搜集并結合生物學網絡，建立痰瘀互結證網絡模型，采用網絡拓撲學對靶點進行分析，有助于進一步認識復方中藥與此病證的作用關聯。李梢等［39］以六味地黃丸為例，通過構建草藥-活性分子-疾病多層網絡，基于病證結合的角度探討該方配伍機制。網絡藥理學在病證基礎上對中藥復方有效成分進行探討時，可體現其多成分、多途徑、多靶點的特點，從而更深入地闡述復方中藥活性［40］。

3.6毒理學

安全性是中藥臨床用藥的基本要求，也是制約中藥現代化、國際化的主要因素之一［41］。網絡藥理學從整體上系統全面地闡釋藥物治療疾病的作用機制，為復方中藥的毒理學研究開辟了新道路［42］。Liu等［43］通過構建不良反應、毒性目標、化學實體之間的復雜網絡關系，用于研究人體毒副作用和藥物毒理學機制。在中醫藥研究中，也可利用網絡建模來識別復方中藥中的有毒成分和毒理學機制，并預測機體潛在的不良反應和復方中藥配伍的矛盾(如“十八反”“十九畏”)。目前，國家毒理學計劃、比較毒理學數據庫、毒理學數據網絡已被廣泛使用［44］，DE-REK、致癌毒性預測系統、計算機輔助技術的毒性預測等軟件也是相關研究的常用工具。總之，復方中藥網絡毒理學研究為提供高質量數據，加強復方中藥、靶標和疾病之間的網絡建設提供了前所未有的機會，可作為一種評估中藥安全的新工具［45］。

4網絡藥理學面臨的挑戰

網絡藥理學作為藥理學的一門新興學科，還有很多局限性:①目前現有數據庫的準確性和完整性不可靠，而且存在對某些研究熱點的傾向性;②小分子化合物及其作用靶點數量均有限，不能揭示復方中藥完整的藥理作用［46］;③目前對網絡藥理學預測結果進行實驗驗證存在難點，如跨實驗平臺驗證結果的一致性、對一個靶點網絡的敲除等［22］;④中藥大多為口服給藥，要經歷吸收、分布、代謝、排泄等一系列過程后才能發揮藥理作用，故還需將中藥網絡藥理學與藥物動力學、藥效學相結合［47］。

5展望

近年來，基于多種組學技術及計算機方法的網絡藥理學被廣泛應用于中藥藥理、方劑配伍、復方中藥毒理學等研究領域［48］，有望系統闡述中醫藥整體特征［40］。中藥復方在病證結合基礎上應用網絡藥理學進行研究，有利于從基因蛋白的微觀角度對中醫證候進行認識［40］;采用網絡藥理學方法高效預測復方中的針對靶點網絡，有利于發現新藥對和新適應癥［48］;基于網絡藥理學進行藥物-基因-疾病的共模塊分析，有利于闡述中藥方劑“君臣佐使”配伍和網絡機制分析等［49］;網絡藥理學的建立，有利于從多個方面、多個角度來評價復方中藥［41］。此外，網絡藥理學和“精準醫學”“精準藥學”相輔相成，基于基因、靶點、蛋白之間復雜網絡關系和大數據庫的研究有利于新藥研發，以及攻克癌癥、糖尿病等復雜疾病。雖然網絡藥理學仍處于起步階段，但在中藥復方研究領域中已取得突破性進展，它不但有助于中醫藥的系統性研究，同時很好地保持了其原創性［31］。隨著計算機技術和實驗方法的不斷完善，未來將有越來越多的中藥藥效物質基礎、作用機制、配伍規律、作用靶點等得到清晰闡述，中藥質量與安全也將更量化可控，中藥在國際上的認可度也會隨之提高，從而為中醫藥走向現代化、國際化開辟一條新途徑。

參考文獻:

［1］張彥瓊，李梢．網絡藥理學與中醫藥現代研究的若干進展［J］．中國藥理學與毒理學雜志，2015，29(6):883-892．

［2］劉志華，孫曉波．網絡藥理學:中醫藥現代化的新機遇［J］．藥學學報，2012，47(6):696-703.

作者：張雨；李恒；李克寧；樊旭蕾；梁生旺；王淑美 單位：廣東藥科大學中藥學院；國家中醫藥管理局中藥數字化質量評價技術重點研究室