乙肝疫苗應用效果與預防效益研究范文

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《應用預防醫學雜志》2016年第5期

引言

乙型病毒性肝炎（乙肝）在全世界廣泛流行，給人類社會帶來沉重的健康和經濟負擔，已成為主要的公共衛生問題之一。接種乙肝疫苗已成為預防控制乙肝病毒感染傳播最經濟有效的措施。現將乙肝疫苗大規模接種的效果與預防效益研究進展作一綜述。

1乙型病毒性肝炎的疾病負擔

乙肝病毒感染是目前最為嚴重的公共衛生問題之一。世界衛生組織估計全世界目前約有20億人感染HBV，其中2.4億以上為慢性感染；每年新增HBV感染約500萬例，每年有超過78萬人死于急性或慢性乙肝[1-2]。世界不同地區HBV感染的流行強度差異很大，根據乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）攜帶率可分為低（流行率<2.00%）、中（流行率為2.00%～7.00%）和高（流行率>8.00%）流行區。澳大利亞、新西蘭、北歐和西歐、北美洲（包括加拿大、美國）屬于低流行區；亞洲南部和西南亞、以色列、日本、東歐和南歐以及中、南美洲屬于中流行區；東南亞及印度尼西亞、韓國和菲律賓屬于高流行區。我國屬于HBV高流行區。我國第2次乙型肝炎病毒感染的血清流行病學調查結果顯示，HbsAg攜帶者流行率為9.75%，HBV總感染流行率約60.00%。據此估算，我國HbsAg攜帶者約1.2億，HBV感染人數超過7億，其中約2000萬人將死于與乙肝有關的肝臟疾病[3]。與乙肝有關的肝臟疾病病人一生損失的健康壽命年，慢性乙肝為男10.94人年、女13.38人年，肝硬化為男20.53人年、女16.32人年，肝癌為男17.78人年、女15.19人年。慢性乙肝、肝硬化和肝癌病人不僅因失能和早逝導致健康壽命年的損失，而且喪失勞動力的嚴重影響也給社會帶來了沉重的負擔[4]。

2乙肝疫苗研制與改進

人們尋求疫苗來預防和控制乙肝。20世紀70年代后期，Maupas等[5]研制出利用無癥狀HBV攜帶者血漿提取HBsAg而制備的血源性乙肝亞單位疫苗。但由于血源性乙肝疫苗具有產量低、生產成本高、浪費血漿等特點，因此我國原衛生部明確規定，從1998年6月30日起停止生產血源性乙肝疫苗，并于2000年停止使用，而采用基因重組乙肝疫苗[6]。重組CHO細胞乙肝疫苗免疫保護效果優于重組酵母疫苗，大劑量重組酵母乙肝疫苗持久性優于小劑量[7]。1984年第一代乙肝血源疫苗廣泛應用，以后被細胞轉S基因酵母乙肝疫苗取代，這兩種疫苗在新生兒和兒童的廣泛應用使全球降低了70.00%～90.00%的乙肝病毒慢性攜帶率，但10.00%～30.00%HBsAg/HBeAg-陽性的母親因無法通過單純接種疫苗阻斷而變成慢性攜帶者，原因是全球99.00%的慢性攜帶者中HBsAg亞型的不均一性；第二代乙肝疫苗包含部分錯誤折疊HBsAg、缺乏攜帶乙肝病毒主要結合點和中和前S1抗原的抗原決定簇；用哺乳動物細胞生產的第三代乙肝疫苗包含正確的折疊HBsAg、攜帶乙肝病毒主要結合點和中和前S1抗原的抗原決定簇，故能更快產生保護，克服第二代乙肝疫苗無反應的缺陷，從而發揮阻斷HBV陽性母親傳給嬰兒的母嬰傳播的作用。用哺乳動物細胞生產的第三代乙肝疫苗成本較高，但能解決高流行區的母嬰傳播，通過提高這種優質疫苗的接種率，才有可能消除乙肝[8]。

3乙肝疫苗推廣與效果

在乙肝病毒感染與攜帶者中，有21.00%經母嬰傳播感染，48.00%為幼兒期（<5歲）感染，表明嬰兒出生后24小時內接種HepB和幼兒全程接種HepB至關重要[9]。盡管近50年來乙肝傳染多在中、低收入國家，隨著乙肝疫苗的普及，急性乙肝和乙肝病毒慢性攜帶率已經有所下降，但由于一些國家沒能很好實施新生兒乙肝疫苗接種工作，乙肝傳播下降率還不穩定，特別是在局部高流行區。乙肝傳染擴散在少數幾個低收入國家仍然相當普遍[10]，由于農村新生兒乙肝疫苗首針及時接種率較低，因此提高農村在家出生兒童的HepB1及時接種率是當前工作的重點和難點[11]。由于HBV慢性攜帶者基本是20歲以前感染所致，此間感染造成慢性攜帶狀態的概率高達10.00%～100.00%（新生兒期>90.00%，1～歲>80.00%，5～歲>10.00%～30.00%，12～歲<10.00%）；而在成年后暴露于HBV危險因素時，即便感染，也極少演變成慢性攜帶（青少年與成人0.30%～0.90%）[12-14]。河北某80年代末90年代初獻血村研究表明，單血漿或全血的采血污染能導致丙肝暴發（HIV也如此），而未見此人群有乙肝暴發，可見HBV主要由母嬰傳播[15]，其結果與成年后暴露于HBV即便感染，也極少演變成慢性攜帶相一致。因此新生兒HBV疫苗接種的最佳策略是普及接種，無論低流行區還是高流行區國家，嬰兒普種列為HBV疫苗接種的主要對象，該法是控制HBV感染的最經濟的健康投入[16]。廣東省全省HBV疫苗納入計劃免疫管理10年間，1～14歲兒童HBsAg攜帶率從1992年的19.86％降至2002年的8.56％，其中1～9歲兒童HBsAg攜帶率從17.88％降至5.75％；估計減少了173萬HBsAg攜帶者、43萬CHB患者和5萬HC患者[17]。李波[18]報告煙臺市新生兒乙肝疫苗接種20年，預計減少HBsAg陽性攜帶者76710人，減少慢性乙肝患者7671人，乙肝肝硬化患者767人，原發肝癌77人。投入總成本0.37億元，平均每人次接種費用37.78元。經成本核算，投入479.84元可減少1例HBsAg攜帶者；投入1.48萬元可減少1例慢性乙肝患者，投入4.80萬元可減少l例肝硬化患者，投入47.98萬元可減少l例原發肝癌患者。20年共獲得27.25億元的凈效益，成本效益比（BCR）為75.04，即每投入1元錢能得到75.04元的收益。北京市新生兒乙肝疫苗效益成本比為13.33[19]。中國全國新生兒乙肝疫苗免疫策略使得1992—2005年出生新生兒累計避免發生乙肝病毒（HBV）感染6522.95萬例（城市2442.35萬例，農村4080.60萬例），其中急性乙肝1304.59萬例，慢性乙肝65.23萬例，肝硬化6.01萬例，肝癌0.60萬例；每預防1例HBV感染的費用為81.99元，可獲得2674.77億元的凈效益，效益成本比為51.01∶1（城市為49.59∶1，農村為51.91∶1）[20]。

4進一步控制乙肝的挑戰與展望

乙肝控制難點之一是除廣泛推廣新生兒及時接種乙肝疫苗外，還采取15歲以下兒童補種。巴西雖然在1998年開始對新生兒接種乙肝疫苗并在2001年擴大到20歲以下兒童，由于未進行補種，至2010年12～20歲兒童的HBV抗體陽性率僅有56.10%，15歲及以上青少年兒童疫苗接種率不到50.00%[21]。此外，邊遠地區新生兒首針及時率不高也是乙肝預防的難點。云南兩個縣1995—1999年和2000年產婦住院分娩率分別為43.77%和51.63%。1995—1999年和2000年出生兒童乙肝疫苗在出生后48h內首針及時接種率分別為1.69%和31.48%，新生兒乙肝疫苗接種率分別為3.74%和46.07%，乙肝疫苗3針全程免疫接種率分別為30.43%和79.65%；實施乙肝疫苗扶貧項目后，兩個縣2000年出生兒童乙肝疫苗首針及時接種率也僅分別為38.55%和25.00%[22]。這表明如何提高在家出生新生兒首針及時率是乙肝預防亟需創新的舉措。廣西自1992年開始在新生兒接種HepB，采取自愿自費全區范圍內實行，并納入計劃免疫管理。自2002年開始按照國家要求全區將HepB納入免疫規劃疫苗接種程序，免費為所有適齡兒童接種。2009—2011年按原衛生部安排，廣西實行<15歲兒童補種HepB工作。自2002年起廣西實施免疫規劃黃牌警告制度加強常規免疫后，大大提高了HepB接種率[23-25]。與此同時，廣西注重在家出生嬰兒的HepB1及時接種工作，鼓勵交通困難的縣區為在家出生每位新生兒及時接種HepB1給予補助20元政策，使得在家出生新生兒24小時及時接種率提高10.00%以上，雖多為條件惡劣的乙肝高流行縣區，對降低廣西新生兒HBsAg整體攜帶率仍有重要意義。廣西新生兒HBsAg攜帶率隨著新生兒HepB1接種率增加而下降，2007年之后HepB1接種率>90.00%，全程接種率>98.00%，新生兒HBsAg攜帶率隨即降至1%以下。全國至今尚未有長達22年的全省范圍內對全部新生兒乙肝接種社會效果和經濟效益的研究與評價，廣西22年的長期預防接種工作是既有國內特色又符合國外創新的舉措，對全區新生兒乙肝接種社會效果和經濟效益進行立題總結研究與評價頗具意義。

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作者:卓家同 單位:廣西壯族自治區疾病預防控制中心