隱丹參酮的藥理作用探討范文

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《中成藥雜志》2015年第六期

1對缺血損傷的治療作用

CTS作為丹參的主要活性成分，對缺血性損傷也有顯著的保護作用。Park等［8］將含CTS的丹參酮作用于短暫性腦缺血損傷大鼠，發現它們能明顯抑制缺血性損傷引起的膠質細胞增生。Mahesh等［9］在研究鈉-硝普鈉(SNP)誘導神經細胞2A凋亡時發現，CTS能通過調節線粒體凋亡級聯反應和抗凋亡細胞信號途徑，對SNP誘導的神經細胞凋亡起神經保護作用。另外，它還能通過PI3K-Akt信號通路和cAMP應答元件結合蛋白，阻斷SNP誘導的NF-κB、ERK1/2和JNKMAPK途徑激活，顯著抑制細胞毒性，提高線粒體膜電位(MMP)，降低SNP誘導的過氧化脂質、蛋白質以及GCLCmRNA表達量。Jin等［10］報道，在人臍靜脈內皮細胞中，CTS可抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)誘導的粘附分子表達，并降低大鼠心肌缺血再灌注損傷。

2抗腫瘤作用

腫瘤是威脅人類健康的一大殺手，而且腫瘤細胞具有無限生長、增殖和轉移等特點。有研究表明，CTS能通過抑制腫瘤細胞的生長周期而抑制其增殖，從信號轉導和轉錄激活蛋白方面誘導其凋亡，該研究方向是近來抗腫瘤研究的熱點。

2.1對肝膽癌的治療作用袁東平等［11］利用以逆向藥效為基礎的篩查技術來預測CTS的抗癌標靶。結果發現在細胞實驗中，CTS能抑制人肝癌SMMC-7721細胞的增殖，可能與其降低MAP2K1蛋白的mRNA表達密切相關。謝斐［12］在人肝癌HepG-2細胞實驗中發現，CTS可通過抑制Bcl-2表達，促進Bax表達，調控Bcl-2/Bax比值，最終激活下游效應因子caspase-3，從而誘導HepG-2凋亡。Park等［13］報道，CTS可通過激活AMPK蛋白激酶信號通路，誘導HepG-2在G1期細胞周期發生阻滯，促進部分細胞凋亡，而且還能通過AMPK誘導其發生自體吞噬死亡。葉因濤等［14］發現，CTS對肝癌H22荷瘤小鼠也具有較高的抑瘤和放射增敏作用。增敏效應可使細胞生長停滯在G2/M期并誘導其凋亡，降低S期細胞比例，從而加強射線對腫瘤細胞的殺傷能力。陳春雷等［15］將CTS作用于人膽管癌HCCC-9810細胞，發現它對該癌細胞增殖的抑制作用呈劑量和時間依賴效應，其機制可能是通過影響其細胞周期，從而抑制Survivin基因表達。

2.2對前列腺癌的治療作用前列腺癌(PCa)是臨床常見癌癥，而雄激素受體(AR)是治療PCa的主要目標，減少雄激素物質或防止AR生成被廣泛用于抑制AR介導的PCa細胞生長。Gong等［16］在小鼠的體內和體外實驗中發現，丹參酮(包含CTS、丹參酮I、丹參酮IIA)可抑制PCa細胞，其機制可能是通過阻滯細胞周期和誘導細胞凋亡，從而抑制其生長。另外Wu等［17］報道，CTS通過抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)，調節組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的去甲基化功能，下調AR信號并抑制其轉錄活性，從而對PCa產生抑制作用。它不僅影響AR功能，也能顯著抑制AR轉錄活性和AR靶基因在mRNA和蛋白質水平表達，同時還阻斷AR和賴氨酸-特異性脫甲基酶-1(LSD1)之間的相互作用，抑制AR的靶基因啟動子，增加了組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的單甲基和二甲基化。Xu等［18］發現，CTS一個新的鈉衍生物PTS33在2μmol/L濃度下，能有效抑制AR陽性的PCa細胞生長，但對AR陰性的PCa細胞卻幾乎沒有影響。而且，它還可調節AR轉錄，抑制AR靶基因(PSA，TMPRSS2和TMEPA1)在前列腺癌LNCaP和C4-2細胞中的表達。他們進一步發現［19］，CTS能有效地抑制二氫睪酮(DHT)誘導以及AR介導的人前列腺癌LNCaP和CWR22rv1細胞生長。周梁等報道，CTS能通過誘導內皮細胞凋亡，抑制血管內皮細胞增殖，從而間接發揮其抗腫瘤作用，其作用機制可能是降低人臍靜脈內皮細胞中PI3K/Akt表達。Park等［21］發現，在人前列腺癌DU145細胞中，CTS能通過抑制JNK和p38MAPK活性，抑制Bcl-2表達，調節腫瘤壞死因子Fas(APO1/CD95)并增加其敏感性，從而誘導該細胞凋亡。

2.3對宮頸癌的治療作用宮頸癌是婦科常見癌癥，時刻困擾著女性健康。葉因濤等在研究人宮頸癌Hela細胞增殖和凋亡中發現，CTS對該細胞有較強的細胞毒性，其作用機制可能是它使Hela細胞生長停滯在G0/G1期并誘導其凋亡，降低S期細胞比例，抑制HPVE6表達，恢復p53功能，從而起到殺傷腫瘤作用。另外，他們還進行Hela細胞放射增敏研究，發現CTS能使Hela細胞生長停滯在G2/M期，通過下調Bcl-2和Bcl-x1蛋白表達而誘導其發生凋亡，這有可能為宮頸癌患者提供一種有效的治療方案。

3抗炎、抗氧化、抗菌作用

3.1抗炎、抗氧化生物體在外來刺激時會發生炎癥反應。Li等［24］報道，在脂多糖(LPS)誘導的小鼠巨噬細胞RAW264.7中，CTS可抑制炎癥介質產生，顯著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它還能通過降低CD14和TLR4表達，抑制LPS誘導的TAK1磷酸化，從而對炎癥反應產生保護作用。Jiang等在研究丹參提取物(PF2401-SF)對巨噬細胞和大鼠急性關節炎的影響中發現，PF2401-SF在LPS誘導的RAW264.7細胞中有明顯的抗炎作用，能激活血紅素加氧酶(HO)-1表達和細胞外信號調節激酶(ERK1/2)磷酸化。另外，它能還顯著減輕角叉菜膠或右旋糖酐引起的大鼠急性關節炎的炎癥。張雷等［26］在研究CTS對淋巴細胞增殖反應的影響中發現，在體外用藥時，它對正常大鼠免疫功能具有濃度和機能依賴性的雙向調節作用，對膠原性關節炎大鼠的異常免疫功能具有一定改善作用。Li等［27］報道，丹參酮4種成分抗氧化活性從弱到強依次為丹參酮Ⅰ，二氫丹參酮，丹參酮ⅡA和CTS。Kim等［28］發現，CTS和丹參酮ⅡA(TS)可作用于自然殺傷細胞(NK)，通過IL-15來促進轉錄因子，如Id2、GATA3、T-bet、Ets-1，以及p38MAPK磷酸化表達，從而誘導NK分化。Wu等報道，含有CTS、丹參酮ⅡA等成分的丹參超臨界CO2提取物(SCESM-5)對小鼠3T3-L1脂肪細胞增殖有顯著抑制作用，并誘導其凋亡和周期停滯。另外，它還能增強細胞內ROS水平，下調CD95(APO-1/CD95)、Bcl-2和PPAR-γ表達，上調Bax、AMPK和p-AMPK表達，并引起活化的caspase-3和PARP裂解，使JNK和ERK激活和磷酸化，進而發揮抑制作用。

3.2保護肝、肺損傷Jin等［30］將CTS用于D-半乳糖/脂多糖誘導的暴發性肝衰竭。結果發現，它能通過抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，減少細胞凋亡和細胞色素C從線粒體中釋放，從而降低肝衰竭死亡率和TNF-α水平，而且還能顯著抑制細胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推測CTS保肝作用可能與其抗細胞凋亡活性、MAPKs和NF-κB的下調、TAK1磷酸化的部分抑制有關。Yin等［31］在研究丹參及其有效成分CTS對大鼠原代肝細胞的影響中發現，CTS能通過阻斷肝細胞死亡和脂肪酸合成，防止乙醇誘導的急性細胞毒性和脂肪浸潤，顯示出改善酒精性肝病作用。Park等報道，丹參的提取物CTS、丹參酮ⅡA等能防止四氯化碳、叔丁基過氧化氫(TBH)或D-氨基半乳糖(半乳糖胺)誘導的急性和亞急性肝損傷。Tang等發現，CTS對LPS誘導的大鼠急性肺損傷具有保護作用，能顯著抑制肺臟中巨噬細胞增殖和中性粒細胞浸潤，減弱腸組織髓過氧化酶(myeloperoxidase，MPO)活性，降低肺濕/干比重以及TNF-α、IL-6和IL-1β濃度。同時蛋白電泳顯示，它還能有效抑制IκB-α、NF-κBp65磷酸化和TLR4表達。

3.3抗菌李昌勤等［34］報道，CTS對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和β-內酰胺酶陽性金黃色葡萄球菌均具有明顯抑制作用。它可破壞細菌細胞壁和細胞膜結構，引起細胞膜通透性增加，導致細胞內容物外泄。而且，它對細菌蛋白質合成也有一定影響，能使菌體內蛋白質減少并阻礙其表達，最終導致蛋白質正常生理功能喪失。Cha等［35］發現，CTS對臨床分離出的耐甲氧西林和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(MRSA和VRSA)具有較強的抑制活性，并且當它與抗生素聯用時，對MRSA、VRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)均表現出協同抑制作用。

4其他藥理作用

4.1對多囊卵巢綜合征的治療作用多囊卵巢綜合征(P-COS)是生育年齡婦女常見的一種復雜的內分泌及代謝異常疾病，主要臨床表現為月經周期不規律、不孕、多毛和痤瘡。祁冰等［36］利用基因芯片來研究CTS對胰島素抵抗卵巢顆粒細胞基因表達的影響，發現它能通過調節多個基因和信號途徑來改善該細胞的狀態。Huang等［37］在研究CTS作用于地塞米松誘導的卵巢胰島素抵抗大鼠時發現，在體內，它能顯著降低排卵率;在體外，它能減少睪酮和雌激素產生。由此推測，CTS可減弱地塞米松對AKT2抑制作用，從而抑制CYP11及CYP17表達水平。Yu等考察了CTS對PCOS高雄激素血癥大鼠的影響，發現它可以改善大鼠的發情周期、體質量、卵巢系數及其形態，逆轉血清睪酮(T)、雌烯二酮(A2)、促黃體生成素(LH)和性結合球蛋白(SHBG)水平，抑制細胞株的雄激素分泌功能，推測其作用機制可能是通過下調CYP17基因及AR表達而實現的。以上研究表明，CTS在治療PCOS方面具有潛在作用。

4.2藥物聯合運用不同藥物的聯合運用為當今臨床用藥趨勢，藥物相互作用(DDI)正越來越受到重視。謝嵩等研究CTS作用于大鼠肝微粒體內阿司匹林酯酶活性時發現，它會影響阿司匹林的代謝，提示這兩種藥物在臨床合用時應注意相互作用。Zhang等報道，丹參酮中4種成分CTS、丹參酮ⅡA、丹參I和二氫丹參酮I均可影響大鼠HepG-2細胞中CYP1A1/2活性，并且呈顯著的時間和濃度依賴性增加，而且CTS和丹參酮ⅡA未能誘導此芳香烴受體(Ahr)活性。潘瑩等在研究CTS對大鼠肝微粒體CYP酶的影響時發現，它能誘導其中的CYP1A2，顯示經CYP1A2代謝的藥物在臨床上與CTS合用時，可能會發生DDI。Wu等報道，丹參乙酸乙酯提取物里的丹參酮I、丹參酮ⅡA和CTS均能降低大鼠肝微粒體中華法林的代謝(華法林代謝時，生成4'-、6'-和7'-羥基-華法林)，其機制可能是通過抑制CYP1A1、CYP2C6和CYP2C11活性，從而產生介導反應。由以上研究結果可知，當相關藥物與丹參酮制劑或CTS聯用時，應考慮DDI，從而防止藥物中毒，確保藥物療效。

5結語

CTS作為中藥丹參的脂溶性成分，在實驗和臨床中正越來越受到人們關注。研究發現，它具有許多良好的藥理作用，而且其發揮藥理作用的分子機制也逐漸清晰明朗。但是作為丹參的主要成分之一，CTS自身生物利用度較低，對其代謝機制的研究和應用還存在明顯不足。因此，尚需從分子生物學水平，并結合藥效和相關中醫理論對CTS進行更深層次的探索，這將給中藥活性成分開發帶來更為深遠的意義，而且可以真正用于指導臨床用藥。

作者：曾金 張志榮 繆萍 沈淑嬌 蔣健 裘福榮 單位：上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床藥理科