售國產(chǎn)頭孢克洛口服制劑質(zhì)量評價范文

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摘要:目的評價市售國產(chǎn)頭孢克洛口服制劑的質(zhì)量。方法結(jié)合現(xiàn)行質(zhì)量標準，建立頭孢克洛有關(guān)物質(zhì)的檢查方法并給出各雜質(zhì)限度參考值，同時對顆粒劑進行有關(guān)物質(zhì)檢查，綜合評價產(chǎn)品質(zhì)量及現(xiàn)行質(zhì)量標準對產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。結(jié)果市售國產(chǎn)頭孢克洛口服制劑質(zhì)量良好;各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品雖有差異，但質(zhì)量基本保持在良好水平;現(xiàn)行質(zhì)量標準基本可行。結(jié)論市售國產(chǎn)頭孢克洛口服制劑質(zhì)量總體良好，但顆粒劑質(zhì)控標準仍需進一步完善。

關(guān)鍵詞:頭孢克洛;口服制劑;國產(chǎn);有關(guān)物質(zhì);藥品標準;質(zhì)量評價

頭孢克洛(cefaclor)，化學名為(6R，7R)－7－[(R)－2－氨基－2－苯乙酰氨基]－3－氯－8－氧代－5－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[4．2．0]辛－2－烯－2－甲酸一水合物，為第2代半合成頭孢菌素類抗生素，1976年由美國禮來公司研制成功，1979年獲美國食品藥物管理局(FDA)批準，1982年在美國、日本等國上市，1985年取代頭孢氨芐成為當年世界最暢銷抗生素[1－3]。1994年2月，頭孢克洛在我國首次研發(fā)成功，并由山東淄博新達制藥有限公司首次推向市場，商品名為新達羅。到2006年，國內(nèi)頭孢克洛制劑生產(chǎn)企業(yè)已達45家。頭孢克洛抗菌譜廣、抗菌活性強、不易產(chǎn)生耐藥性，安全有效[1－11]，臨床主要用于治療敏感菌所致呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科及皮膚、軟組織感染等。目前，頭孢克洛膠囊、顆粒劑型已收入《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險用藥目錄》，2004年修訂醫(yī)保目錄時又將緩釋片劑型納入其中。2007年，頭孢克洛在國內(nèi)市場增長率達35%，在抗生素中居前10位，而排在其前面的品種都是近幾年才上市的小頭孢品種，上市時間晚、原料產(chǎn)量少，故其制劑價格較高。經(jīng)查詢原國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站，全國頭孢克洛原料的批準文號共有10個;口服制劑的批準文號共有115個，含10種劑型，其中膠囊40個，顆粒22個，干混懸劑17個，片劑13個，分散片12個，緩釋片5個，泡騰片2個，緩釋膠囊2個，咀嚼片1個，緩釋片(Ⅱ)1個。陜西有多家企業(yè)在售該品種。本研究中對取樣自陜西省各醫(yī)療機構(gòu)及經(jīng)營企業(yè)的頭孢克洛口服制劑進行了質(zhì)量考察。現(xiàn)報道如下。

1研究樣本選擇選取

陜西省生產(chǎn)的頭孢克洛口服制劑共69批次(包括膠囊劑15批、片劑6批，分散片6批、顆粒22批、干混懸劑20批)，其中顆粒和干混懸劑占比較大，分別為抽樣的31．88%和28．99%，其次為膠囊劑(占21．74%)。按照現(xiàn)行質(zhì)量標準對上述批次樣品進行了全項檢驗，對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計與分析。特別對有關(guān)物質(zhì)重點項目進行探索性研究，對頭孢克洛口服制劑的內(nèi)在質(zhì)量進行評價。為消費者及臨床醫(yī)師選擇、生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)控、監(jiān)管部門監(jiān)管提供參考。頭孢克洛口服制劑除分散片外，均被《中國藥典(二部)》收載。分散片設置項目與檢驗方法基本與《中國藥典》相同。比較而言，頭孢克洛干混懸劑的雜質(zhì)數(shù)目和量均略高于膠囊劑和片劑。自Lilly公司在1975年合成頭孢克洛以來，能制備出C3－氯代頭孢母核的合成路線基本有2條:青霉素擴環(huán)和7－氨基頭孢烷酸7－(ACA)的改造。合成頭孢克洛的關(guān)鍵是合成[4]。

2國內(nèi)外標準對比分析

[5－11]頭孢克洛分散片國內(nèi)相關(guān)標準有執(zhí)行標準(YBH05012009)及國家藥品標準[WS1－(X－072)－2003Z]。其膠囊劑、顆粒劑、片劑、干混懸劑均執(zhí)行2010年版《中國藥典》或2015年版《中國藥典》標準(兩版藥典內(nèi)容一致)。美國藥典(USP)、英國藥典(BP)、歐洲藥典(EP)、日本藥典(JP)現(xiàn)行版均收載了頭孢克洛原料及其相關(guān)制劑。其中，USP收載了原料、咀嚼片、緩釋片、口服混懸劑及膠囊劑;BP收載了原料藥、緩釋片、口服混懸劑及膠囊劑;EP僅收載了原料藥;JP收載了原料藥、顆粒及膠囊。目前，國內(nèi)頭孢克洛主要有膠囊劑、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑等。對于相同品種，USP、BP及JP的質(zhì)量標準均略高于《中國藥典》，主要在有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度及溶出度方面，雜質(zhì)的控制、溶出行為、劑量均一性的要求均高于《中國藥典》。

3分項檢驗結(jié)果與分析

[6－15]本研究中抽取樣品69批，包括5種劑型，其中顆粒22批、干混懸劑20批、膠囊劑15批、片劑6批、分散片6批。顆粒劑[5，14]:對抽取的20批頭孢克洛顆粒性狀、鑒別(薄層色譜法和液相色譜法二選一，本研究中采用液相色譜法)，以及檢查項下的酸度、水分、溶出度、粒度、含量測定進行評價，結(jié)果均符合標準規(guī)定。其中溶出度項下現(xiàn)行標準的限度為標示量的80%，與現(xiàn)行版JP溶出方法比較(85%)，標準限度較低。干混懸劑[12－13]:對抽取的20批頭孢克洛干混懸劑的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的酸度、有關(guān)物質(zhì)、水分、溶出度、裝量差異、含量測定進行評價，結(jié)果均符合標準規(guī)定。但有關(guān)物質(zhì)檢查項下發(fā)現(xiàn)，大部分樣品的單個雜質(zhì)在0．3%以下，雜質(zhì)總量在1．0%以下;有4批樣品的單個雜質(zhì)在0．3%～0．5%之間，有1批樣品的雜質(zhì)總量接近限度，為2．97%。由檢測數(shù)據(jù)可知，相同廠家的雜質(zhì)基本控制在相同水平，不同廠家雜質(zhì)檢出量不同。陜西市場上，禮來公司的5批樣品雜質(zhì)檢出量基本一致，也體現(xiàn)了較好的原料及生產(chǎn)工藝;海南三葉制藥有限公司雜質(zhì)水平與禮來公司基本一致;昆明貝克諾頓制藥有限公司、廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司及珠海金鴻藥業(yè)有限公司雜質(zhì)檢出量相對較大，且不同批次間差異較大。大部分樣品雜質(zhì)控制較好，雜質(zhì)含量較少，且遠低于限度。但如果按照國外藥典限度要求來考察，部分廠家的頭孢克洛干混懸劑雜質(zhì)含量相對較大[14]。膠囊劑[5]:對抽取的15批頭孢克洛膠囊(來自9個生產(chǎn)企業(yè))的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的有關(guān)物質(zhì)、水分、溶出度、裝量差異、含量測定進行評價，結(jié)果均符合標準規(guī)定。15批有關(guān)物質(zhì)單個雜質(zhì)在0．10%～0．25%之間，雜質(zhì)總量在0．10%～0．62%之間，均遠低于標準規(guī)定，且各廠家各批次之間差異不大。按照國外藥典限度要求，各廠家的頭孢克洛膠囊有關(guān)物質(zhì)也均符合規(guī)定。同時發(fā)現(xiàn)，頭孢克洛膠囊溶出度測定在現(xiàn)行版《中國藥典》標準中，采用了通則0931“溶出度與釋放度測定法”中第一法(籃法)，轉(zhuǎn)速為100r/min，30min取樣，以900mL水為介質(zhì)，采用紫外－分光光度法在264nm波長處測定，限度為標示量的80%。USP、BP及JP均采用50r/min;取樣時間，USP為30min，BP為45min，JP為15min。限度要求USP為標示量的80%，BP為標示量的75%，JP為標示量的80%。綜合比較，《中國藥典》對頭孢克洛膠囊溶出度的要求比國外藥典低。片劑[5]:對抽取的6批頭孢克洛片劑(來自5個生產(chǎn)企業(yè)的薄膜衣片)的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的有關(guān)物質(zhì)、水分、溶出度、重量差異、含量測定進行評價，結(jié)果均符合標準規(guī)定。現(xiàn)行版《中國藥典》規(guī)定，頭孢克洛片劑有關(guān)物質(zhì)限度為:單個雜質(zhì)不超過1．0%，雜質(zhì)總量不超過2．0%。國外藥典未收載普通片劑，僅有咀嚼片。6批頭孢克洛片劑按照標準檢驗，均符合規(guī)定。樣品的單個雜質(zhì)在0．10%～0．41%之間，雜質(zhì)總量在0．31%～1．1%之間，均低于標準規(guī)定限度要求，且各廠家各批次之間差異不大。分散片[5，10]:對抽取的6批頭孢克洛分散片(來自3個生產(chǎn)企業(yè))的性狀、鑒別(采用液相色譜法)，以及檢查項下的有關(guān)物質(zhì)、溶出度、重量差異、含量測定進行評價，結(jié)果均符合標準規(guī)定。頭孢克洛分散片樣品執(zhí)行不同標準，新藥轉(zhuǎn)正標準未設定有關(guān)物質(zhì)項目，YBH05012009標準規(guī)定頭孢克洛分散片有關(guān)物質(zhì)限度為單個雜質(zhì)不得超過1．0%，雜質(zhì)總量未作規(guī)定。國外藥典未收載普通片劑，僅有咀嚼片。

4探索性研究結(jié)果與分析

[5－15]頭孢克洛口服制劑臨床應用廣泛，特別是其顆粒劑和干混懸劑在兒科應用甚廣。故不僅需要對樣品的檢測數(shù)據(jù)作出評價，更需對質(zhì)量標準進行全面和合理評價。2010年版《中國藥典》已經(jīng)有了很大提高，已與國際標準接軌，2015年版《中國藥典》與之相比則更加完善。通過與國外藥典比較，頭孢克洛制劑控制比較嚴格，但在溶出度條件及限度方面均略低于國外藥典，同時在劑量均一性、雜質(zhì)限度要求上也稍遜于歐美藥典和《日本藥局方》。頭孢克洛顆粒劑的有關(guān)物質(zhì)[5，14]:嘗試建立頭孢克洛顆粒劑的檢查方法，并對20批頭孢克洛顆粒有關(guān)物質(zhì)進行測定。參考2015年版《中國藥典》頭孢克洛干混懸劑有關(guān)物質(zhì)測定方法測定頭孢克洛顆粒有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表1。可見，樣品中單個最大雜質(zhì)均未超出限度要求的2．0%，雜質(zhì)總量未超出限度要求的3．0%。按照現(xiàn)行版《中國藥典》顆粒劑的限度要求，雖然所檢顆粒樣品均符合規(guī)定，但頭孢克洛顆粒雜質(zhì)檢出量遠大于其他口服制劑，且不同企業(yè)差異較大。《日本藥局方》收載的頭孢克洛細顆粒劑質(zhì)量標準中設定有有關(guān)物質(zhì)項目，且雜質(zhì)的限度控制比較嚴格，單個雜質(zhì)不得超過0．5%，雜質(zhì)總量不得超過3．0%。按此要求，我國制劑約50%不符合規(guī)定。因在省評中并未得到生產(chǎn)企業(yè)提供的輔料，無法確認檢出雜質(zhì)的來源和歸屬，但作為兒科“熱門藥”，其質(zhì)量控制應進一步提高。故顆粒劑增設有關(guān)物質(zhì)檢查很有必要，并應制訂更嚴謹、合理的質(zhì)量標準。

5討論

5．1現(xiàn)行版質(zhì)量標準中存在的問題溶出度檢查:《中國藥典》溶出度檢查條件與限度要求均低于收載相應品種的國外藥典。顆粒劑采用了通則0931的第二法(槳法)，轉(zhuǎn)速50r/min，30min取樣，以900mL水為介質(zhì)，限度為標示量的80%;現(xiàn)行版JP同樣用了槳法，轉(zhuǎn)速50r/min，15min取樣，以900mL水為介質(zhì)，限度為標示量的85%。膠囊劑采用了薄層色譜法，轉(zhuǎn)速100r/min，30min取樣，以900mL水為介質(zhì)，限度為標示量的80%;轉(zhuǎn)速USP、BP及JP均采用50r/min;取樣時間，USP為30min，BP為45min，JP為15min;限度要求，USP為標示量的80%，BP為標示量的75%，JP為標示量的80%。綜合比較，《中國藥典》對頭孢克洛膠囊溶出度的要求相較于國外藥典偏低。有關(guān)物質(zhì)檢查:《中國藥典》雖然在檢測方法上與國外藥典保持一致，但限度要求低于國外藥典。劑量均一性檢查:國外藥典均執(zhí)行“＞25mg或＞25%:劑量均一性;＜25mg或＜25%:含量均一性”。均較《中國藥典》的重(裝)量差異更嚴格。目前，我國現(xiàn)行頭孢克洛口服制劑質(zhì)量標準中檢測方法、項目設置合理、科學，符合我國國情，但在藥品雜質(zhì)控制、生物等效性檢測方面跟國外仍有差距。

5．2頭孢克洛口服制劑質(zhì)量狀況的總體評價本研究中選取的頭孢克洛口服制劑共69批，5種劑型。所有批次均符合標準規(guī)定，質(zhì)量良好。各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品雖有差異，但質(zhì)量基本保持在良好水平。現(xiàn)行質(zhì)量標準基本可行，但個別劑型(如顆粒)的質(zhì)量控制標準仍需進一步完善。

參考文獻:

[1]陳麗平，孫捷文，金桂琴．頭抱克洛的抗菌作用及臨床評價[J]．黑龍江醫(yī)藥，2003，16(1):58－59．

[2]楊曉章．頭孢克洛的合成[D]．杭州:浙江大學，2007．

[3]王憲英．頭孢克洛的藥理特性及臨床評價[J]．醫(yī)藥導報，1998，17(12):409－410．

[4]許思忠．頭孢克洛的合成[J]．國外醫(yī)藥(抗生素分冊)，1994，15(6):414－418．

[5]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典(二部)[M]．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2015:258－261．

[6]劉海濤，張寒，王俊秋，等．北京地區(qū)市售頭孢克洛膠囊質(zhì)量評價[J]．首都醫(yī)藥，2011(12):48－49．

[7]顧珉，扈春萍．頭孢克洛膠囊溶出度質(zhì)量評價[J]．中國醫(yī)藥指南，2012，10(17):20－21．

[8]羅華，王秋瓊，何剛，等．頭孢克洛與頭孢拉定治療呼吸道感染的耐藥趨勢分析[J]．中華醫(yī)院感染學雜志，2015，25(23):5365－5367．

[9]朱侃，陳小青，馬超，等．頭孢克洛結(jié)構(gòu)測定與分析[J]．藥物分析雜志，2010，30(11):2111－2115．

[10]段歡歡，劉俊偉．分析比較頭孢克肟分散片和頭孢克洛緩釋膠囊的藥物不良反應[J]．臨床醫(yī)藥實踐，2018，27(1):54－55．

[11]于宏，季海寧，代曉燕．頭孢克洛不良反應近況文獻概述[J]．中國藥物濫用防治雜志，2017，23(6):366－367．

[12]周曉溪，任瑞莉，李一蘭，等．不同介質(zhì)中頭孢克洛干混懸劑溶出曲線相似性比較研究[J]．中國抗生素雜志，2017，42(5):369－372．

[13]周曉溪，秦愛方，田方．水分活度對頭孢克洛干混懸劑穩(wěn)定性的影響[J]．中南藥學，2017，15(8):1041－1043．

[14]顧曉紅．HPLC考察頭孢克洛顆粒的有關(guān)物質(zhì)[J]．中國合理用藥探索雜志，2017，14(4):29－32．

[15]王素娟，賀寶霞，張文周，等．頭孢克洛緩釋片的制備與體外釋放度考察[J]．醫(yī)藥導報，2016，35(3):296－299.

作者：趙玉絨1，杜珊2，郝武常1 單位：1．陜西省新藥審評中心，2．陜西省榆林市食品藥品稽查大隊