中藥肛門栓與陰道栓的研究進(jìn)展范文

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摘要：栓劑是中藥傳統(tǒng)劑型之一，至今仍在臨床中廣泛應(yīng)用，以肛門栓和陰道栓較為普遍。查閱了近年來發(fā)表的有關(guān)中藥肛門栓、陰道栓的文獻(xiàn)，結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市的該劑型的新藥，進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)；綜述了復(fù)方小兒退熱栓、野菊花栓、肛安栓等肛門栓，復(fù)方沙棘籽油栓、消糜栓、紫金化毒栓等陰道栓的臨床應(yīng)用、質(zhì)量控制、制備工藝等研究進(jìn)展；指出了目前存在的主要問題，以期為中藥栓劑的質(zhì)量提升提供可行性參考。

關(guān)鍵詞：中藥肛門栓；中藥陰道栓；復(fù)方小兒退熱栓；野菊花栓；復(fù)方沙棘籽油栓；消糜栓

中藥栓劑是我國傳統(tǒng)劑型之一，古代醫(yī)書亦有關(guān)于栓劑的記載，如張仲景《傷寒論》中載有用于通便的肛門栓，葛洪《肘后備急方》中有鼻栓、耳栓等，李時珍《本草綱目》中有陰道栓、尿道栓等栓劑的記載[1-2]。其中，中藥肛門栓、陰道栓不但具有局部和全身治療作用，而且因其具有操作簡便、療效確切、患者易于接受等優(yōu)點，在臨床中被廣泛使用并取得了一定的經(jīng)濟(jì)、社會效益。本文以國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）已批準(zhǔn)上市的中藥肛門栓、陰道栓作為研究對象，從品種、主要成分、功能主治等方面進(jìn)行梳理分析，并對中藥肛門栓、陰道栓的發(fā)展動態(tài)和存在問題進(jìn)行綜述。

1肛門栓、陰道栓的新藥審批情況

1.1品種數(shù)量

截止至2018年3月10日，CFDA國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫[3]中總計有59356個中藥批準(zhǔn)文號，中藥栓劑有53個品種（肛門栓32個、陰道栓21個）128個批準(zhǔn)文號，約占國產(chǎn)藥品中藥批準(zhǔn)文號總數(shù)的0.22%。其中多家企業(yè)生產(chǎn)的品種有23個，獨家企業(yè)生產(chǎn)的品種有30個。其中已有9個品種（肛門栓6個；陰道栓3個）被2015年版《中國藥典》所收錄，約占總數(shù)的16.98%。CFDA批準(zhǔn)的肛門栓見表1、陰道栓見表2，國藥準(zhǔn)字B（保健藥）不在本研究之列。

1.2臨床應(yīng)用

對32個中藥肛門栓的主治病癥進(jìn)行歸類分析，見表1。目前中藥肛門栓多用于治療外科疾病，共15個品種，占肛門栓總數(shù)46.88%，主要用于治療痔瘡便血等病癥。用于治療兒科、男科疾病的品種各有5個，其余為治療內(nèi)科、婦科、神經(jīng)科疾病。中藥陰道栓多用于治療陰道炎與宮頸糜爛，共有20個品種，占陰道栓總數(shù)95.24%。隨著醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)的不斷發(fā)展，中藥栓劑的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，由局部治療發(fā)展到全身治療。在表1、2中，發(fā)揮局部治療作用的中藥栓劑共有43個，占總數(shù)81.13%；有10個中藥栓劑可以發(fā)揮全身治療作用，占18.87%，且目前能起到全身治療作用的中藥栓劑以肛門栓為多。

1.3中藥材使用頻率統(tǒng)計

在統(tǒng)計的53個中藥栓劑中，共使用124種中藥材，見表1、2。其中冰片的應(yīng)用頻率最高，占總數(shù)9.34%；苦參、黃柏、大黃、蛇床子、白礬、五倍子、黃芩的應(yīng)用頻率較高，均大于2.00%。中藥肛門栓、陰道栓多用清熱解毒、燥濕止痛及瀉下攻積類的中藥材；超過半數(shù)的中藥材具有“寒、苦、甘”之性味；多數(shù)中藥材入“心、肝、脾”經(jīng)。此外，表1、2中還含有2015年版《中國藥典》收載的有毒中藥材雄黃（2例），半夏、兩頭尖、輕粉、蜈蚣、洋金花、朱砂（各1例）；有小毒中藥材蛇床子（9例），艾葉、苦木、苦杏仁、兩面針、土鱉蟲、吳茱萸、豬牙皂（各1例）。毒性中藥材多效強(qiáng)力猛，與苦寒藥物相配伍，可達(dá)“率諸藥清熱解毒，直達(dá)病所”之效。

1.4常用的基質(zhì)

中藥栓劑的基質(zhì)主要分為油脂性和水溶性兩種。油脂性基質(zhì)多用可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯[1]。水溶性基質(zhì)多用甘油明膠、聚乙二醇類（PEG1000、PEG4000、PEG6000等）、聚氧乙烯單硬脂酸酯。根據(jù)需要可加入表面活性劑（Tween-80等）、稀釋劑、潤滑劑和抑菌劑等，常用水溶性或與水能混溶的基質(zhì)制備陰道栓[4]。

2肛門栓研究進(jìn)展

中藥肛門栓常用于風(fēng)熱感冒、盆腔炎、前列腺炎、痔瘡等疾病的治療。

2.1復(fù)方小兒退熱栓

國內(nèi)有諸多學(xué)者對復(fù)方小兒退熱栓進(jìn)行臨床療效及安全性評價。將患兒隨機(jī)分成兩組并觀察其臨床療效及退熱情況，統(tǒng)計結(jié)果證實復(fù)方小兒退熱栓可以促進(jìn)小兒高熱、驚厥等癥狀的緩解，療效確切且安全可靠，值得在臨床推廣應(yīng)用[5-7]。人工牛黃和對乙酰氨基酚是復(fù)方小兒退熱栓的主要有效成分。王秀英[8]采用薄層色譜（TLC）法[展開劑為正己烷–醋酸乙酯–醋酸–甲醇（15∶25∶2∶3），顯色劑為10%硫酸乙醇]優(yōu)選鑒別人工牛黃中的膽酸。曾嶸等[9]使用HypersilC18的色譜柱，并以二甲基亞砜–乙腈–0.5mol/L醋酸銨緩沖溶液為流動相，在452nm檢測波長下測定人工牛黃中膽紅素的含量。王巍等[10]運(yùn)用反相高效液相色譜（RP-HPLC）法，使用AgilentEclipseXDBC18色譜柱，在30℃柱溫、244nm檢測波長條件下，并以0.05mol/L醋酸銨溶液–甲醇（90∶10）為流動相，測定對乙酰氨基酚的含量。以上3種檢測方法均可作為復(fù)方小兒退熱栓的質(zhì)量控制方法，并為進(jìn)一步完善復(fù)方小兒退熱栓的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

2.2野菊花栓

王蘭翠[11]報道婦科千金膠囊與野菊花栓聯(lián)合治療慢性盆腔炎，可產(chǎn)生協(xié)同作用、增強(qiáng)療效，且無任何毒副作用。包慶等[12]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)野菊花栓聯(lián)合微波治療盆腔炎較單純應(yīng)用野菊花栓的療效顯著，值得在臨床推廣和應(yīng)用。野菊花栓對于盆腔炎、慢性前列腺炎及肛腸疾病具有確切療效，聯(lián)合其他藥物或物理療法較單獨使用野菊花栓療效更優(yōu)，故臨床應(yīng)推廣聯(lián)合療法[13]。中藥栓劑的臨床療效常常是一組或多組成分協(xié)同作用的結(jié)果，《中國藥典》（2015年版）野菊花栓的含量測定項僅以蒙花苷為指標(biāo)成分進(jìn)行質(zhì)量控制，并不能完全反映制劑的質(zhì)量。焦志海[14]采用HPLC法，使用AgilentXDB-C18色譜柱，以甲醇–0.6%冰醋酸水溶液為流動相進(jìn)行梯度洗脫，在334nm檢測波長下同時以綠原酸和蒙花苷作為指標(biāo)進(jìn)行含量測定，從而有效地改善了指標(biāo)成分單一性的缺點。郭曉民等[15]建立了HPLC-DAD法（色譜柱：ThermoHypersilGOLDC18；流動相0.05%磷酸-乙腈；檢測波長327nm；柱溫35℃）同時測定野菊花栓中綠原酸、3,5-二咖啡酰奎寧酸、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷和蒙花苷的含量，為進(jìn)一步完善野菊花栓的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。周煥凈[16]進(jìn)行微生物限度檢查方法驗證實驗，實驗結(jié)果證實野菊花栓的細(xì)菌、霉菌和酵母菌計數(shù)方法是其微生物限度檢查的常規(guī)方法。韋桂寧等[17]將100只Wistar大鼠隨機(jī)分為大、中、小劑量組，各組連續(xù)直腸給藥3個月后進(jìn)行毒性反應(yīng)評價。結(jié)果給藥組與正常對照組動物的外觀行為、體質(zhì)量、臟器系數(shù)、血液學(xué)及血液生化學(xué)指標(biāo)相比較，均無顯著性差異；病理檢查未發(fā)現(xiàn)與藥物毒性相關(guān)的明顯病變，停藥后亦未見延遲性毒性反應(yīng)。證實野菊花栓長期用藥對大鼠無明顯毒性，因此推斷臨床擬用劑量對人體安全。

2.3盆炎康栓

盆炎康栓由蒲公英、大血藤、敗醬草、三棱、延胡索、丹參6味中藥組成，具有清熱解毒、行氣活血、消瘀散結(jié)的功效，臨床主要用于慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位所致的下腹及腰骶部疼痛、盆腔包塊、痛經(jīng)、不孕等病癥[18]。王聰穎等[19]采用正交試驗法，水提工藝以綠原酸、丹酚酸B及干膏收率為考察指標(biāo)，醇提工藝采用延胡索乙素和干膏收率為指標(biāo)，結(jié)果證實提取次數(shù)對水提效果有顯著影響，而加水量和提取時間無顯著影響；乙醇濃度對提取效果有較大影響，而提取時間與加醇量無顯著影響，最終確定盆炎康栓提取工藝（水提為8倍加水量，提取2次，每次提取1h；醇提為60%乙醇，6倍量，每次提取1.5h，提取2次）。體外溶出度試驗對于栓劑這種半固體制劑的質(zhì)量控制有重要意義，曹蕾等[20]以溶出時間和溶出率為指標(biāo)，采用HPLC法（色譜柱為ComatexODSC18，流動相為1%甲酸–甲醇–乙腈，柱溫30℃，檢測波長286nm）檢測聚山梨酯-80加入量對盆炎康栓中丹酚酸B溶出率的影響，最終證實聚山梨酯-80的加入及加入量對有效成分的溶出度有很大影響。王聰穎等[21]以栓劑成型后的外觀、硬度、熔點及溶出度為指標(biāo)，通過單因素試驗優(yōu)選出適合工業(yè)化生產(chǎn)的盆炎康栓制備工藝。據(jù)田靜[22]報道盆炎康栓可降低轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF）-1的水平，升高抗炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-10的水平，并使其接近正常值，使機(jī)體恢復(fù)免疫平衡。張佳麗[23]報道盆炎康栓治療盆腔炎性疾病后遺癥（SPID）可能是通過抑制模型大鼠血清IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）的產(chǎn)生與釋放，從而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)及損傷并促進(jìn)組織恢復(fù)、抑制SPID的病理發(fā)展。盆炎康栓的藥理學(xué)實驗研究為其臨床應(yīng)用提供了相應(yīng)的理論依據(jù)。

2.4肛安栓

肛安栓因采用濃縮技術(shù)，故具有藥物有效成分含量高、栓體較同類栓劑小、對肛肌刺激性小、被排泄的機(jī)率低等優(yōu)點，能夠較好地維持給藥劑量，可有效減輕患者吻合器痔上黏膜環(huán)切術(shù)（PPH）術(shù)后疼痛、出血、水腫及瘙癢等癥狀，是一種較好的術(shù)后恢復(fù)輔助藥[24]。高輝等[25]采用RP-HPLC法（色譜柱為DiamonsilC18，流動相為乙腈–0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液，柱溫35℃，檢測波長270nm）測定肛安栓中鹽酸小檗堿的含量。采用氣相色譜（GC）法，使用AgilentHP-FFAP石英毛細(xì)管柱與氫離子火焰檢測器，測定肛安栓中冰片的含量[26]。以上兩種檢測方法均可作為肛安栓的質(zhì)量控制方法，并為進(jìn)一步完善肛安栓的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

3陰道栓研究進(jìn)展

婦科疾病是影響婦女健康的重要疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織對婦女健康狀態(tài)的調(diào)查研究顯示，婦科疾病發(fā)生率已高達(dá)65%，其中育齡婦女的婦科疾病發(fā)病率更高，超過70%[27]。婦科疾病的治療，除常用口服制劑和各種洗劑之外，中藥陰道栓劑亦是常用的婦科制劑之一，并且具有顯著療效[28]。

3.1復(fù)方沙棘籽油栓

復(fù)方沙棘籽油栓有“清熱燥濕、消腫止痛、殺蟲止癢、活血生肌”的功效，臨床常用于治療細(xì)菌性陰道感染[29-30]、宮頸人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染[31-33]、宮頸糜爛[34-35]等病癥。據(jù)相關(guān)報道黃藤素或金剛藤膠囊和復(fù)方沙棘籽油栓聯(lián)用治療宮頸炎效果顯著，可明顯改善患者臨床癥狀和炎癥反應(yīng)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值[36-37]。陰道乳桿菌是調(diào)控陰道微生態(tài)平衡的重要因素[38-40]，而陰道微生態(tài)平衡對女性生殖系統(tǒng)的健康至關(guān)重要[41]。張瑞等[42]通過體外實驗的方法，證實復(fù)方沙棘籽油栓對陰道乳桿菌的作用與其濃度有關(guān)，當(dāng)藥物濃度合適時，能對卷曲乳桿菌和加氏乳桿菌產(chǎn)生一定的促進(jìn)作用。此報道為復(fù)方沙棘籽油栓的臨床應(yīng)用提供了相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。

3.2消糜栓

臨床研究證明消糜栓既可單獨使用[43-44]，亦可與微波聯(lián)合應(yīng)用[45-46]，在治療宮頸糜爛方面療效顯著、副作用少，可減少因?qū)m頸因素所致的不孕癥及宮頸癌的發(fā)生，顯著提高婦女生活水平。石菊等[47]根據(jù)陰道炎癥的病因及病理機(jī)制，從體內(nèi)外抗菌及止癢方面進(jìn)行了消糜栓的藥理實驗研究，證實了消糜栓對霉菌性、滴蟲性陰道炎及表現(xiàn)癥狀具有治療作用。此報道為消糜栓的進(jìn)一步研究提供了實驗依據(jù)，并證實了臨床應(yīng)用的針對性。陳利娟等[48]采用TLC法分別鑒別消糜栓中人參莖葉總皂苷、黃柏、紫草，用HPLC法（色譜柱為SymmetryC18柱，流動相為甲醇–乙腈–pH6.8磷酸鹽緩沖液，檢測波長220nm，柱溫30℃）測定苦參中苦參堿、氧化苦參堿的含量。此報道建立的定性、定量分析方法，操作簡單、實用性強(qiáng)，為消糜栓質(zhì)量控制體系的完善和提升提供了理論依據(jù)。

3.3紫金化毒栓

郭珊珊等[49]分別采用細(xì)菌混合感染、HPV16病毒感染和化學(xué)物質(zhì)所導(dǎo)致的大鼠宮頸炎模型首次對紫金化毒栓治療宮頸炎的作用機(jī)制進(jìn)行研究，并在體外對其抗菌、抗病毒作用進(jìn)行觀察，為證實紫金化毒栓治療宮頸炎的藥效作用提供了實驗依據(jù)。錢俊等[50]以外觀性狀、融變時限和指標(biāo)成分溶出度為考察指標(biāo)，對制劑基質(zhì)處方及工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，最終確定了適合工業(yè)化生產(chǎn)的紫金化毒栓制劑基質(zhì)及工藝。夏澆等[51]用TLC法（展開劑分別為乙酸丁酯–甲酸–水、三氯甲烷–甲醇、醋酸丁酯–甲酸–水、石油醚–甲酸乙酯–甲酸和三氯甲烷–甲酸乙酯–甲酸）分別對栓劑中金銀花、連翹、關(guān)黃柏、紫草及五倍子進(jìn)行定性鑒別；用HPLC法（流動相：乙腈–0.4%磷酸；乙腈–水）分別對栓劑中綠原酸和連翹苷進(jìn)行含量測定。TLC定性、HPLC定量的分析方法能夠很好地應(yīng)用于紫金化毒栓的質(zhì)量控制之中，為保證其臨床用藥的安全、有效提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

4結(jié)語

中藥栓劑是較古老的劑型之一，已有悠久的使用歷史。因其具有避免與胃、腸等消化道相互作用而使藥物失活或藥物刺激及肝臟的“首關(guān)效應(yīng)”等優(yōu)勢，已有越來越多的中藥被制成栓劑從而應(yīng)用到臨床中，用以減輕患者的病痛。近年來，中藥肛門栓、陰道栓在臨床療效、制備工藝、質(zhì)量控制、藥效學(xué)與安全性等方面的研究已取得諸多成果，但在研究與應(yīng)用過程中仍存在一些問題亟待解決。

4.1缺乏新型制劑

目前，已上市的中藥肛門栓、陰道栓仍以傳統(tǒng)劑型為主，中藥泡騰栓、微囊栓、骨架控釋栓、滲透泵栓、凝膠緩釋栓等新型制劑產(chǎn)品較為少見，僅發(fā)現(xiàn)1例已上市的中藥泡騰栓——復(fù)方芙蓉泡騰栓。研究學(xué)者應(yīng)選擇適宜的制劑新技術(shù)（如微球、環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體等）、新材料（如植物凝集素等）將傳統(tǒng)栓劑改制成中藥緩控釋、智能化、靶向制劑，用以改善傳統(tǒng)栓劑的諸多不足。

4.2覆蓋疾病病種率較低

隨著醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，栓劑的適應(yīng)證雖已涵蓋內(nèi)、外、婦、兒、急癥等各個領(lǐng)域，但中藥栓劑相對于中藥片劑、膠囊劑及注射劑的發(fā)展仍然滯后。CFDA批準(zhǔn)上市的中藥肛門栓、陰道栓在婦科、外科領(lǐng)域的應(yīng)用較為廣泛；在內(nèi)科領(lǐng)域雖已覆蓋呼吸、泌尿、消化系統(tǒng)疾病，但栓劑的品種僅有4種；在兒科領(lǐng)域僅用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。故應(yīng)積極借鑒其它相關(guān)劑型的新材料、新技術(shù)及新工藝，以擴(kuò)展中藥肛門栓、陰道栓的病種覆蓋率。

4.3質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)研究亟待加強(qiáng)

研究學(xué)者多采用TLC、HPLC、GC法進(jìn)行中藥肛門栓、陰道栓的質(zhì)量控制。但中藥栓劑成分復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)大多不清晰，僅采用化學(xué)成分指標(biāo)（單體成分或單味藥、復(fù)方中的主成分）來評價栓劑質(zhì)量顯然不夠客觀。建議建立生物效應(yīng)指標(biāo)或化學(xué)與生物效應(yīng)相結(jié)合的綜合評價指標(biāo)（如多維譜效評價等[52]），對其體外溶出度、體外黏附強(qiáng)度、體外黏膜透過性能及體內(nèi)過程作深入研究，從而建立符合現(xiàn)代科學(xué)理念的檢測指標(biāo)和質(zhì)量控制方法。

4.4生物藥劑學(xué)研究任務(wù)艱巨

中藥肛門栓、陰道栓的藥物成分在體內(nèi)藥動學(xué)的定性、定量研究相對較少。因此，應(yīng)深入開展中藥栓劑的生物藥劑學(xué)研究，如采用同位素示蹤法或熒光標(biāo)記法闡釋栓劑經(jīng)腔道黏膜吸收后在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律，并從藥動學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）方面進(jìn)行有益的探索和實踐，對闡明藥物劑型因素、生物因素與藥物療效、毒副作用之間的關(guān)系具有重要的意義，對揭示黏膜給藥制劑的科學(xué)內(nèi)涵具有重要的參考價值。

作者：樊建；張群躍；李洪晶；劉艷超；關(guān)楓；韓鳳娟；王艷宏 單位：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)