ＣＴ影像組學在肺癌中的研究進程范文

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摘要：腫瘤在生物學上是復雜的，在不同腫瘤之間，甚至在單個腫瘤內部均會表現出表型和基因組異質性。目前，影像組學可以從影像圖像中獲取高通量數據和提取大量定量特征來挖掘腫瘤本身的形態、紋理和腫瘤內異質性的定量信息。因此，影像組學的數據可以被用來建立描述性和預測性的臨床模型，并將影像學特征與腫瘤生物學表型聯系起來。影像組學是目前最具有創新性的醫學專業之一，它以無創、定量的方法了解在體腫瘤多元、多層次的信息，并為臨床醫師在患者的治療方法、手術方案及預后等方面發揮巨大作用。

關鍵詞：腫瘤；異質性；影像組學；肺癌

肺癌是世界范圍內癌癥死亡的主要原因之一。全世界每年新增肺癌病例約180萬，其中2／3發現時已處于晚期，肺癌確診后患者5年生存率只有約10％［1］。在肺癌的常規治療中，CT、正電子發射斷層掃描和磁共振成像等在疾病診斷、分期、治療計劃、術后監測和反應評估等方面具有重要意義。雖然這些常規模式提供了關于肺癌表型的重要信息，但仍有大量的遺傳和預后信息未被揭示。在過去的10年中，高通量數據計算和自動傳輸系統取得了巨大進步，尤其是在CT方面，使得從醫學CT圖像中提取出無數的定量特征成為可能，這被稱為影像組學。因此，通過提取影像組學特征可以發現隱藏在傳統CT圖像層中的大量信息供臨床使用［2］。影像組學在腫瘤學領域的應用潛力巨大，定量特征可以更好地挖掘腫瘤特征、更精確地評估預后和預測耐藥性。CT圖像紋理分析可以有效鑒別表現為磨玻璃密度結節肺腺癌的浸潤性［3］。腫瘤內異質性導致單個腫瘤在結構和功能上的區域差異，影像組學可以通過測量定量特征來量化空間特征和功能異質性［4⁃5］。在醫學成像中觀察到的定量特征反映了腫瘤的分子、細胞和組織成分，這使得研究人員對整個腫瘤的生物學會有更加精確的理解。現對CT影像組學的方法學、在肺癌中的應用研究以及面臨的挑戰予以綜述。

1CT影像組學在腫瘤學中的方法學

CT影像組學是一種以定量、無創的方法顯示臨床常規CT圖像中的信息，用于患者的診斷和術前規劃的新興學科。影像組學數據可用于建立與腫瘤生物學表型相關的影像學特征的描述性和預測性臨床模型。

1．1步驟

1．1．1圖像采集

圖像采集是影像組學的第一步，首先從CT成像中獲取大量的影像圖像，然后對這些圖像進行預處理，以確保它們的一致性。這一步的主要問題是圖像采集參數的變化較大，包括輻射劑量、掃描方案、重建算法和掃描的層厚。Yan等［6］研究發現，不同的圖像特征對重建環境的敏感性不同，其中標準攝取值峰值、標準攝取值均值、多重紋理特征和熵最穩定。

1．1．2分割

下一步是定義感興趣區域，該區域包含整個腫瘤內的多個子區域，這一過程稱為腫瘤分割。這對于有明確腫瘤邊緣的實體腫瘤非常容易。然而，當腫瘤邊界模糊時，如浸潤性肺腺癌的周邊呈磨玻璃樣影（groundglassopacity，GGO），腫瘤邊緣的識別就會變得更加復雜［7］。此外，還應特別考慮全肺和肺葉分割，這為預測術后殘余肺功能、發病率和病死率提供了有利條件。對于肺葉分割，第一步是通過應用氣道閾值來分割肺實質、氣道和血管。其次，主要氣道和血管被重新移動以分離左肺和右肺。肺裂溝的提取是準確分割肺葉的關鍵，它是根據每個體素周圍的局部鄰接區計算的圖像強度和解剖信息（如氣道和血管）來確定的［8］。氣道的分割可以采用手動、半自動或自動的方法進行，但手工分割非常耗時。目前，區域生長和波傳播是通過亨氏單元（Hu）中的閾值像素值來分割氣道最常用的方法。

1．1．3特征提取

在精確的腫瘤分割后，可以從所確定的腫瘤感興趣區間中提取幾乎所有的影像組學特征。在腫瘤學領域中，影像組學特征的優勢非常明顯，包括定量分析腫瘤特征，并能客觀揭示出難以用人眼探測的腫瘤生物學特征。此外，提取的影像組學特征也可以進一步分析和挖掘更多有用的信息［9］。1．1．4特征選擇在提取大量的影像組學特征后，下一步是提取這些特征的真正臨床價值。特征的提取與癌癥的檢測、診斷、預后評估甚至治療反應的監測均有關［10］。目前常用的方法有隨機森林法和支持向量機算法等［11⁃12］。Parmar等［11］使用隨機森林法對464例肺癌患者中提取的440個影像組學特征進行分析，發現此方法對數據變動具有較高的穩定性。Dhara等［12］使用支持向量機算法結合影像組學特征對891例肺結節進行分類，準確度達95．05％。這些研究表明肺結節的良惡性與影像組學特征之間存在較強的相關性，可作為肺結節的精準診斷方法。

1．2影像組學特征類型

1．2．1形態學特征

腫瘤的物理特征常用形態學特征來定義。如腫瘤的圓度可以用球形度和離散緊度等特征來量化。表面面積可以用三角測量來計算，這是一種完全覆蓋腫瘤表面的三角網技術。在腫瘤毛刺方面，較大表面體積比的腫瘤一般有更多的棘狀和不規則的毛刺，而較小的表面體積比的腫瘤則更加圓滑。另一個形態學特征是腫瘤質量，它是一個將體積和密度結合在一起的參數。肺腺癌是肺癌最常見的組織學類型，常表現為GGO結節影。Lee等［13］研究發現，腫瘤腫塊測量比傳統測量方法能更早地檢測到GGO生長。高斯拉普拉斯算子是一種增強周邊邊緣特征的空間濾波技術，它能定量分析腫瘤邊緣特征，反映腫瘤與周圍組織之間的關系，從而反映腫瘤的微環境。

1．2．2統計特征

1．2．2．1一級直方圖特征

一階統計量的基礎是直方圖，它是腫瘤像素沿一個軸的衰減相對于沿另一個軸每個衰減值的像素頻率的簡單圖。因此，直方圖顯示定義的病變區域內像素值的范圍和頻率。該直方圖可以計算出均值、中值、標準差、峰度、偏度、能量、熵、均勻度和方差等多種特征，而且大多數特征都具有可重復性［14］。傳統的CT圖像直方圖構造簡單，而且直方圖分析可得到多個定量特征，因此基于直方圖的特征在腫瘤學領域得到廣泛的應用。從組織學的定量特征來看，可以從體素水平反映肺癌的細微變化。

1．2．2．2高階紋理特征

與直方圖特征相比，高階紋理特征表示每個體素的空間信息。利用圖像灰度的個數、距離和角度構造灰度共生矩陣。從灰度共生矩陣中提取聚類特征、相關性特征、對比度特征、能量特征和熵特征。灰度游程矩陣特征使連續體素在任意方向上具有相同的灰度。從灰度游程矩陣中可以提取出長游程優勢、短游程優勢、游程不均勻性、灰度不均勻性、運行百分比等特征。鄰域灰度差異矩陣是使用鄰域的強度值而不是一個體素來表示相似或不同的體素強度在鄰域內的空間關系，從鄰域灰度差異矩陣中可以提取出復雜的紋理強度特征。研究發現，肺癌的腫瘤分期、轉移、治療反應、生存和分子遺傳學與紋理特征顯著相關［15⁃16］。

1．2．3區域特征

如上所述，單個腫瘤內也存在大量異質性。瘤內異質性對于腫瘤的進展非常重要，因為某些亞區域可以啟動癌細胞轉化。腫瘤內異質性可通過映射相似的灰度強度在腫瘤內的空間分布，即區域特征來表現。區域特征顯示了子區域的數量以及腫瘤內的特定子區域發生的頻率。目前，劃分區域的方法包括數據驅動分割和閾值的使用。數據驅動分割組體素具有相似的強度類聚，而閾值也被用來將體素分組成簇。此外，區域特征在描述腫瘤的空間異質性方面顯示出很大潛力，通過將相似體聚在一起可以發現對治療反應不同和導致腫瘤進展的多個區域。Wu等［17］研究發現，通過氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像和CT圖像的腫瘤內分割可以識別與肺癌相關的高危區域。

1．2．4基于模型的特征

分形變化描述了一個物體在一定尺度范圍內形狀的復雜性，分形維數是一種反映物體內形狀的數學計算，在這種情況下，腫瘤的形態復雜性和空間異質性可以被量化并分配一個數值。它的優點在于相對穩定，不受其他特征的影響，可用于單個患者的縱向評估［18］。Wang等［19］用分形特征不同的方法定量地評價了對比劑的攝取異質性動力學，表明它在監測抗血管生成治療的早期反應方面具有潛在作用。

1．2．5骨架特征

骨架化，也被稱為中軸提取，廣泛應用于計算機形狀分析，通過對氣道的定量測量來準確地找到氣道內的位置，然后進行計算，這樣就可以在靶支氣管上分割垂直的平面圖。全寬度半極大值法是基于Hu值等于其最大值一半的兩個極值之間的差異，主要用于尋找氣道壁的內像素和外像素，并計算氣道壁的尺寸，還可以自動提取管腔面積，即管壁面積（WA％），用于氣道壁增厚和氣道狹窄的量化，然后通過分叉角和氣道腔圓度來識別氣道骨架結構的改變和氣道不均勻形態的改變［20］。

2CT影像組學在腫瘤學中的臨床應用

2．1肺癌影像組學方法

2011年，國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會對肺癌進行了新的分類。大量文獻報道了含有GGO成分的亞固體結節與肺腺癌的范圍相關［21⁃25］。早期肺腺癌CT表現通常是單純GGO結節或部分實性結節。因此，GGO的范圍成像反映了由基因突變積累引起的侵襲前病變到腺癌的演變過程。但是，由于有限的視覺上的認知和常規CT掃描的主觀分析，在GGO病變中區分侵入性和非侵入性的比例是非常困難的。王亞麗等［21］回顧性分析了102例10mm以下GGO肺腺癌患者的術前CT圖像，發現利用影像組學特征可以反映肺腺癌患者10mm以下GGO浸潤前病變和浸潤性病變之間的差異。Eguchi等［22］研究發現，腫瘤大小和CT衰減是肺癌病理侵襲性的預測因素，結合腫瘤大小和CT衰減可以更準確地預測侵襲性腺癌。Lee等［23］研究發現，當純GGO直徑＞15mm且具有高像素衰減（＞－472Hu）時，結節很可能是浸潤性腺癌。Ikeda等［24］研究發現，GGO病變的定量影像組學特征可以幫助尋找視覺感知在醫學成像體素水平上難以發現的小的病理侵襲性成分。熵和高衰減值，如直方圖中的第75百分位數的CT衰減值已被認為是侵襲性腺癌的一個重要判別因素。Bak等［25］研究發現，97．5百分位數的CT衰減值和CT衰減值的斜率被認為是預測未來CT衰減變化和純GGO病變生長速度的預測指標。因此，與肺癌特異性相關的GGO影像組學特征可以提供更多關于腫瘤侵襲性和從其他惰性和非侵襲性病變中的信息，甚至可以預測腫瘤的生長。影像組學的特征與潛在的基因組改變聯系在一起時也顯現出良好的結果。腫瘤大小、邊緣形狀和銳度的特征與預后顯著相關，并且能夠預測非小細胞肺癌患者的代謝產物。Yoon等［26］結合腫瘤間影像組學特征和臨床信息，成功預測了肺癌的腫瘤基因突變的表型。

2．2術后肺功能和術后并發癥的預測

術后肺功能的預測在肺癌患者術前評估中起關鍵作用，以確定術后并發癥和病死率增加的風險。目前，對術后肺功能的預測主要采用肺功能測定法、容積法、一氧化碳彌散量法和放射性核素肺掃描法。對于有效肺功能不均勻的情況，如肺氣腫和間質性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）應在術后準確預測肺功能。Yabuuchi等［27］研究發現，吸氣／呼氣CT容積測量可用于預測術后肺功能。定量CT可用于計算局部和全功能肺的體積，并且可以對正常功能體積肺區域和肺氣腫、肺不張、肺癌所致的非功能性體積肺區域分別進行肺密度測量。Ueda等［28］研究發現，聯合肺功能測定和定量CT評價可描述呼吸動力學的特征，并可作為容積縮小效應的預測指標。Wu等［29］首次提出用定量CT來預測術后的肺功能。進一步的研究證實定量CT在預測術后肺功能方面的作用，其預測術后肺功能與灌注顯像肺功能測試有很好的相關性。雖然肺葉切除術會導致肺功能永久喪失，但肺癌和慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）患者切除肺后肺功能改善很少，這一現象被稱為肺容積減少效應［30］。此外，Lapointe等［31］發現雙能CT還提供了在特定時間點顯示肺灌注的圖像。通過對碘濃度的提取和量化，雙能CT提供了肺葉灌注的比例，從而能夠準確預測術后肺功能。Choe等［32］報道了一種結合雙能CT術后肺容積變化的改進方法來作為預測術后肺功能的一種有效方法。此外，COPD和ILD患者術后并發癥和病死率較高。定量CT結合螺旋測量有助于更好地預測肺癌肺葉切除術后的心肺并發癥。Kaplan等［33］研究發現，肺密度低于－787．5Hu和肺氣腫體積大于5．41％時可增加術后肺部發病的風險。Mimae等［34］研究發現，術前CT圖像中的肺纖維化程度是合并肺纖維化和肺氣腫的肺癌患者術后病死率的獨立預測因素。肺纖維化的嚴重程度可根據CT直方圖量化、紋理量化和深度學習范圍和模式進行定量分析。近年來研究表明，自動量化ILD、GGO、肺氣腫和肺實變的X線圖像可以預測肺功能和肺部疾病的進展［35⁃36］。因此，定量分析ILD和COPD可以預測肺癌患者治療后的病死率和發病率。

3問題與展望

CT影像組學是一個新興的多學科領域，因此，新的挑戰不可避免。①圖像采集沒有標準化過程，不同的研究機構采用不同標準采集和分析影像圖像，包括圖像的分辨率、視野和切片厚度等，因此，使用這些不同類型的影像圖像的研究將無法在不同的影像圖像集之間產生精確的比較。②有許多技術和算法被用于影像組學，但是目前還沒有制訂標準統一的方法，尚不清楚哪一種方法是最佳方式，也缺乏標準的國際協議和驗證結果，因此，在不同的影像組學算法中要使用相同的數據集以確保結果的相互比較和驗證時的一致性。③跨多個機構數據共享是影像組學領域的一個關鍵問題，這涉及要保護患者的隱私權益。在肺癌的診斷和治療領域，CT影像組學的臨床應用表現出了巨大的優勢。因此，CT影像組學有望成為精確醫療的核心。精確醫療的本質是在通過高精度測量和有效的信息挖掘患者個人數據的基礎上，對疾病的預防、診斷和治療做出個性化的決策。盡管CT影像組學還處于起步階段，相信在國內外廣大學者的共同努力下，在可預見的將來，CT影像組學將在腫瘤領域的精確醫療中的發展占有重要地位。

作者：劉超；魯際；鄧子晴 單位：三峽大學第一臨床醫學院宜昌市中心人民醫院放射科