肺癌脊柱轉(zhuǎn)移局部治療療效范文

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《腫瘤雜志》2015年第十一期

肺癌是目前發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，超過30%的肺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且超過80%的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在中軸骨，包括脊柱、肋骨以及骨盆[1]。肺癌一旦發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移,通常出現(xiàn)疼痛甚至頑固性疼痛、脊髓或神經(jīng)根損傷、脊柱不穩(wěn)等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。近年來，包括表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）在內(nèi)的靶向藥物越來越多地被應用于晚期肺癌患者的治療，患者的生存期較以往有所延長。然而，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預后仍然很差，據(jù)國外文獻報道，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存時間為2.5～15.0個月。目前，肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療大多是姑息性的，常在全身治療的基礎(chǔ)上輔以雙磷酸鹽治療；但對于脊椎轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定性差及易發(fā)生病理性骨折的患者，全身治療的效果并不盡如人意。目前對于手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤仍存有很大爭議，主要關(guān)注于手術(shù)治療的不良反應、并發(fā)癥以及發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后中位生存期較短等問題，因此臨床醫(yī)師對肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者是否采取手術(shù)治療，仍持謹慎態(tài)度。經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneousvertebroplasty，PVP）是近年來日益得到廣泛應用的一種治療骨轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)方法，其具有創(chuàng)傷小、起效快、止痛效果好以及能夠快速穩(wěn)定椎體的特點。本研究旨在評價各種局部治療方式在肺癌脊柱轉(zhuǎn)移中的應用價值。

1資料與方法

1.1臨床資料研究對象為2008年1月—2014年12月在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院接受診治的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者167例，其中男性100例、女性67例，中位年齡為57.5歲（范圍：31～79歲）。

1.2肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷標準[7]肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷應滿足以下兩個條件之一：（1）臨床或病理診斷為肺癌，骨病變活檢結(jié)果符合肺癌轉(zhuǎn)移；（2）肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學表現(xiàn)。影像學檢查包括CT或MRI。PET可作為首選篩查方法，當PET圖像上發(fā)現(xiàn)有異常濃聚病灶而無法確定時，可進一步行X線攝片、CT或MRI檢查予以確診。

1.3治療方法本研究中，腫瘤患者的臨床診治由腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、外科和放射介入科等多學科醫(yī)師共同參與，其中腫瘤內(nèi)科醫(yī)師負責患者及其內(nèi)科治療的管理，而治療方案的選擇則是通過多學科團隊協(xié)作（multi-disciplinaryteam，MDT）進行綜合評估后，嚴格掌握適應證共同決定的，以期使患者得到最大獲益。

1.3.1手術(shù)治療根據(jù)患者的一般情況、脊柱轉(zhuǎn)移癌的部位、有無復發(fā)等具體情況決定手術(shù)方案。具體手術(shù)方案包括前后路腫瘤切除減壓植骨融合內(nèi)固定術(shù)、病灶外腫瘤切除假體置換術(shù)和髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)（必要時可行復合內(nèi)固定術(shù)）。手術(shù)適應證：（1）由腫瘤進展導致的脊髓壓迫進行性加重；（2）由病理性骨折導致脊柱穩(wěn)定性差，出現(xiàn)嚴重的疼痛、活動受限或神經(jīng)損害癥狀，且保守治療無效；（3）全身情況能夠耐受手術(shù)，預期生存期＞3～6個月。

1.3.2PVP在進行PVP之前，通過CT檢查以確定病變部位、數(shù)目、椎體塌陷程度、骨質(zhì)破壞程度、椎后壁完整性、椎弓根有無破壞及脊髓有無受壓等。胸腰椎病變患者取俯臥位，頸椎病變患者取仰臥位，頭頂后仰，充分暴露頸部。常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉穿刺通道，準確定位，在雙平板數(shù)字減影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA）下實施PVP。骨水泥為聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA），依據(jù)病變程度決定骨水泥的注射劑量。PVP適應證[8]：（1）影像學檢查（X線攝片、CT和MRI）發(fā)現(xiàn)明確的椎體骨折；（2）椎體骨折線未超過椎體后緣或椎弓根骨質(zhì)未受到嚴重破壞且結(jié)構(gòu)相對完整；（3）椎體壓縮后高度不低于原椎體高度的1/3；（4）硬膜囊受壓不明顯或側(cè)隱窩狹窄不明顯；（5）無凝血功能障礙或出血傾向；（6）體質(zhì)能夠耐受手術(shù)；（7）腫瘤未侵犯重要臟器、神經(jīng)和血管；（8）局部皮膚無感染。

1.3.3放療參考美國放射學會骨轉(zhuǎn)移放射治療專家組推薦的方案，在骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈的部位行姑息性局部放療。采用直線加速器，選擇6MVX線，單野或多野同中心外照射，根據(jù)放療部位及病情嚴重程度選擇放療劑量分別為50Gy/25Fx/5周、40Gy/20Fx/4周或30Gy/10Fx/2周。放療適應證：（1）由腫瘤進展導致的嚴重骨痛；（2）身體狀況差而不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)。

1.4觀察指標及其定義

1.4.1視覺模擬評分（visualanaloguescale/score，VAS）[9]VAS包括0～10分，其中0分為無痛，10分為最痛。本研究中，將VAS分為0～3分（無痛或有輕微疼痛，患者能夠忍受）、4～6分（疼痛并影響睡眠，尚能忍受）和7～10分（患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠）。

1.4.2脊髓損傷Frankel分級[10,11]A級，完全癱瘓；B級，僅保留某些感覺，無自主運動；C級，僅存在部分無功能的運動；D級，存在運動功能，但不完全；E級，感覺與運動功能基本正常。

1.4.3美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperationOncologyGroup，ECOG）體能狀態(tài)評分本研究中將ECOG體能狀態(tài)分為2級：ECOG0～1分，生活可自理，能進行正?；顒?；ECOG2～3分，不能維持正常生活工作，需要扶助。

1.4.4生存期自確診骨轉(zhuǎn)移日期至任何原因所致死亡日期的時間間隔。

1.5隨訪末次隨訪日期為2014年12月31日。在手術(shù)治療前及治療后24h，在院內(nèi)由相關(guān)負責醫(yī)師對各項觀察指標進行評分。其他時間，如患者仍處于住院期間，則在院內(nèi)進行評分；若已出院，則采用門診或電話隨訪方式進行評分，門診隨訪對象為患者本人，電話隨訪對象為患者本人或其直系親屬，以確保資料的真實和可靠。隨訪內(nèi)容包括患者的生存情況、疼痛及活動能力的改善情況。

1.6統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。將ECOG體能狀態(tài)評分和脊髓損傷Frankel分級分別進行量化，采用非參數(shù)檢驗對等級資料進行比較。VAS評分以±s表示，治療前后VAS評分的比較采用兩配對樣本t檢驗。各組間ECOG體能狀態(tài)評分改善率和脊髓損傷改善率的比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，log-rank檢驗比較各組生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.13組患者臨床病理特征的比較167例患者分為手術(shù)±放療組（42例）、PVP±放療組（70例）和單純放療組（55例）。治療前，3組患者的性別、年齡、病理類型、ECOG體能狀態(tài)評分、是否伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移時長、治療前VAS以及治療前脊髓損傷Frankel分級的差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05），而手術(shù)±放療組單發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者所占比例明顯高于其他2組（P＜0.05，表1）。

2.2ECOG體能狀態(tài)評分改善情況治療后1個月，手術(shù)±放療組有1例（2%）患者的ECOG體能狀態(tài)評分由2～3分改善為0～1分，PVP±放療組有15例（21%）改善，僅放療組有10例（18%）改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；PVP±放療組患者的ECOG體能狀態(tài)緩解程度優(yōu)于手術(shù)±放療組（P＜0.05），見表2。

2.3VAS改善情況3組患者治療后疼痛較治療前均顯著緩解（P值均＜0.05）。治療后24h，PVP±放療組患者疼痛緩解明顯優(yōu)于單純放療組（P＜0.05）；治療后1個月，手術(shù)±放療組患者疼痛緩解明顯優(yōu)于單純放療組（P＜0.05），PVP±放療組患者疼痛緩解明顯優(yōu)于其余2組（P值均＜0.05），見表3。

2.4Frankel分級改善情況治療后3個月，手術(shù)±放療組有9例（21%）Frankel分級由A～C級改善為D～E級，PVP±放療組有5例（7%）改善，單純放療組無患者有改善；手術(shù)±放療組的Frankel分級改善情況明顯優(yōu)于其余2組（P值均＜0.05，表4）。

2.53組患者的生存結(jié)果中位隨訪時間為15個月。至隨訪截止日，手術(shù)±放療組生存6例，PVP±放療組生存9例，單純放療組生存6例。其中，手術(shù)±放療組的中位生存時間為17個月（95%可信區(qū)間為13～21個月），PVP±放療組的中位生存時間為14個月（95%可信區(qū)間為11～17個月），單純放療組的中位生存時間為17個月（95%可信區(qū)間為14～20個月），3組患者的生存曲線差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（圖1）。

2.6并發(fā)癥手術(shù)±放療組中，1例發(fā)生感染，1例發(fā)生肺栓塞，1例有下肢深靜脈血栓形成，無圍手術(shù)期死亡病例；PVP±放療組中，13例發(fā)生骨水泥非血管性滲漏，但未引起相關(guān)臨床癥狀。術(shù)后1～3d，部分患者治療局部有輕微脹痛，考慮為組織水腫所致，給予激素治療后緩解。單純放療組中，1例發(fā)生繼發(fā)性截癱，8例出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，其余患者未發(fā)生明顯并發(fā)癥。

3討論

肺癌發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移的相關(guān)癥狀嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，而患者的預后在很大程度上決定著脊柱轉(zhuǎn)移癌的治療方式。脊柱轉(zhuǎn)移癌治療方式的選擇已成為臨床討論的焦點。隨著TKI的應用，全身治療取得了重大進展，患者的生存時間較以往有所延長；因此，局部治療對于肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的意義就變得更為重要。目前臨床上對于手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移癌仍有很大爭議，手術(shù)率不足10%。20世紀80年代以來，隨著脊柱外科手術(shù)技術(shù)水平的提高和脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)的應用，手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移癌得到了飛速的發(fā)展。有研究采用手術(shù)治療，將Frankel分級為D和E級的患者比例由治療前的78%提高至91%，疼痛也得到明顯改善，但ECOG體能狀態(tài)評分的改善不理想。Patchell等的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療改善脊柱轉(zhuǎn)移癌患者脊髓損傷的效果優(yōu)于單純放療，由此認為手術(shù)治療是脊柱轉(zhuǎn)移癌的首選治療方法。Klimo等對手術(shù)與放療治療脊柱轉(zhuǎn)移癌進行了研究，認為外科手術(shù)在改善神經(jīng)功能方面具有更好的治療效果；這一結(jié)論在本研究中也再次得到了驗證。

由于手術(shù)所致創(chuàng)傷大、恢復時間長，因此短期內(nèi)對手術(shù)與其他治療方式進行比較的意義不大，所以本研究不將手術(shù)±放療組納入治療后24h時的比較，但本組手術(shù)患者均在術(shù)后1個月時恢復良好，未發(fā)生嚴重的手術(shù)并發(fā)癥，并且部分患者已開始接受化療，由此認為本研究中的3組患者具有可比性。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后3個月時，手術(shù)±放療組患者的脊髓損傷改善程度明顯優(yōu)于PVP±放療組，而治療后1個月時3組患者的脊髓損傷改善程度的差異無統(tǒng)計學意義，推測可能是因為脊髓損傷需要一定時間才能恢復。此外，治療后1個月時，手術(shù)±放療組患者的疼痛緩解程度優(yōu)于單純放療組，這與國外研究報道的結(jié)果一致，說明手術(shù)治療在緩解疼痛方面也顯示出一定的療效。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療在緩解脊髓損傷、改善神經(jīng)功能方面均更優(yōu)，且治療安全。White等的研究指出，如果脊柱轉(zhuǎn)移癌患者預期生存時間超過3個月即可考慮手術(shù)治療，并指出在實施手術(shù)前應對患者的身體狀況、手術(shù)風險、手術(shù)效果、術(shù)后并發(fā)癥甚至患者的家庭經(jīng)濟條件等進行綜合評估。本課題組的體會是，通過MDT協(xié)作進行綜合評估后，在嚴格掌握手術(shù)適應證的前提下，對脊柱轉(zhuǎn)移癌患者尤其是單發(fā)轉(zhuǎn)移伴脊髓壓迫患者的手術(shù)效果較為樂觀，不良反應可控，患者可從中獲益。

放療可以有效地緩解疼痛，部分或完全恢復受損的神經(jīng)功能，對脊髓壓迫也有一定的治療效果。本研究中，放療組患者的疼痛均較治療前有所緩解；其中，與聯(lián)合放療組相比，單純放療組患者的疼痛緩解較慢。此外，放療無法加強病變椎體的穩(wěn)固性，還會削弱骨重建能力（一般于放療后2～4個月開始骨重建），易在骨重建之前出現(xiàn)椎體塌陷和壓縮性骨折。本研究中就有1例患者在放療后發(fā)生繼發(fā)性截癱（已排除因新發(fā)骨轉(zhuǎn)移導致的脊髓損傷），考慮可能與放療削弱了骨重建能力有關(guān)。本課題組通常將放療與其他局部治療方式進行聯(lián)合應用，以期達到優(yōu)勢互補的目的，可以取得較好的療效。PVP最早應用于頸椎血管瘤的治療，現(xiàn)已被廣泛應用于椎體轉(zhuǎn)移癌的治療。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，PVP具有創(chuàng)傷小、操作簡便、用時短、起效快等特點，并且能夠同時治療幾個椎體或在短時間內(nèi)治療多個椎體，克服了傳統(tǒng)手術(shù)難以治療跳躍性生長的脊柱轉(zhuǎn)移癌的弱點。本研究中，PVP±放療組患者骨轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)性的比例明顯高于手術(shù)±放療組，但治療效果并不亞于手術(shù)治療，且創(chuàng)傷小、恢復速度快，因此值得在多發(fā)性椎體轉(zhuǎn)移癌的治療中推廣應用PVP。

PVP緩解疼痛的機制是能夠有效地殺滅局部腫瘤細胞，損毀感覺神經(jīng)，維持并在一定程度上恢復脊柱的穩(wěn)定性，防止椎體發(fā)生進一步的塌陷。因此，PVP治療有壓縮性改變的椎體病灶的效果尤為理想。60%～80%的患者接受PVP治療后，疼痛癥狀可以得到緩解；91%的患者可以減少止痛藥物的使用。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后24h時，PVP±放療組患者的疼痛緩解程度即明顯優(yōu)于單純放療組；治療后1個月時，PVP±放療組患者的疼痛緩解程度明顯優(yōu)于其余2組，但不如治療后24h時顯著；治療后3個月時，疼痛持續(xù)減輕，但3組患者的疼痛緩解程度差異已無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。由此可見，PVP在緩解疼痛方面的療效顯著且起效較快。這一結(jié)論也與Wang等[20]和Lim等的研究結(jié)果相符。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，PVP創(chuàng)傷較小，許多患者在治療后24h即能夠開始自主活動。PVP在止痛的同時，能夠加強椎體的強度和脊柱的穩(wěn)定性，對于因椎體壓縮性改變而導致活動障礙的患者而言，PVP能在較短時間內(nèi)改善其功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。本研究中，在治療后1個月時，PVP±放療組患者生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于手術(shù)±放療組。本課題組的體會是，PVP的最大優(yōu)點是微創(chuàng)、術(shù)后恢復快、可迅速緩解疼痛；對于多發(fā)性椎體轉(zhuǎn)移和脊柱不穩(wěn)的患者，能夠明顯減少病理性骨折的發(fā)生；但對于脊髓壓迫的治療效果可能不如手術(shù)，因為PVP可加重局部水腫，所以對緩解椎體壓力的效果不佳。肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預后很差，中位生存時間為2.5～15.0個月，1年生存率為40%～50%，而本研究中手術(shù)±放療組患者的中位生存時間較長，考慮可能與如下原因有關(guān)。

首先，通過MDT可以嚴格掌握手術(shù)適應證，剔除了預期生存時間較短的患者；其次，患者接受內(nèi)科治療的比例較高，延長了患者的生存時間；最后，手術(shù)±放療組患者單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的比例明顯高于其余2組，而單發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶可以經(jīng)手術(shù)完全切除，有助于延長生存時間。盡管本研究未發(fā)現(xiàn)局部治療可使患者的生存明顯獲益，但今后仍應開展大樣本量的前瞻性對照研究來進一步分析局部治療對生存的影響。綜上所述，各種局部治療在緩解疼痛以及改善患者的運動能力和生活質(zhì)量方面均顯示出一定的療效。其中，手術(shù)治療能夠有效緩解肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的脊髓損傷，并改善神經(jīng)功能；PVP更適用于快速緩解疼痛，在短期內(nèi)改善患者的生活質(zhì)量。臨床上，應通過MDT協(xié)作進行綜合評估，嚴格掌握適應證，選擇合適的時機并制定合理的方案，從而最大程度地發(fā)揮局部治療的療效，控制腫瘤進展，提高患者生活質(zhì)量。在全身治療的基礎(chǔ)上，使局部治療能否發(fā)揮最大的優(yōu)勢。

作者：文孝婷 陸耀紅 王智煜 張銳 姚陽 趙暉 單位：蘇州大學醫(yī)學部  上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科